作者：字晓慧，首都医科大学临床流行病与临床试验学系；夏雪，
卒中是全球范围内死亡和伤残的重要原因之一，其中急性缺血性卒中( acute ischemic stroke，AIS) 约占卒中疾病负担的80%。静脉溶栓( intravenous thrombolysis，IVT) 已被国内外指南推荐为AIS 患者早期治疗的标准方案。然而，接受IVT 治疗的患者仍有相当比例无法从中获益。
一方面，通过IVT 仅能重新开通不到50%的闭塞动脉，尤其阿替普酶溶栓，在处理大血管闭塞( large vessel occlusion，LVO)和近端血栓时疗效不佳；且血管再通后，10% ～34%的患者可能经历血管再闭塞，这进一步限制了其疗效持续性。另外，11.0%～ 13.8% 的IVT 患者发生早期神经功能恶化( early neurological deterioration，END)，其又与高致残率、残余复发等不良预后相关。
理论上，借鉴心血管病领域中的经验， IVT 和抗血小板药物联合治疗可能在未来的卒中治疗中发挥更大作用，可通过改善IVT 的再通率、降低患者再闭塞风险以及预防卒中进展来减少END。目前临床指南普遍建议，在IVT 结束后24 h，通过影像学评估［如头颅计算机断层扫描( computed tomography，CT)或
1. IVT 与APT 协同机制：APT 辅助IVT 治疗的临床前研究基础
IVT 通过静脉注射
具体而言，溶栓药物通过激活纤溶系统，将纤溶酶原转变为纤溶酶，后者是一种蛋白水解酶，可破坏纤维蛋白分子之间的交联，降解纤维蛋白原和纤维蛋白，从而溶解血管床中的血凝块。然而，溶栓过程中产生大量
活化的血小板在内皮损伤部位聚集，释放二磷酸腺苷( adenosine diphosphate，ADP) 和血小板因子4 等促凝物质，这些物质会进一步放大凝血级联反应和血小板活化过程，这种反馈效应在溶栓后2 h 内达到峰值。上述因素共同作用，一方面可能致使血栓溶解不完全以及微血栓再形成，最终导致早期血管再闭塞； 另一方面，斑块会随血流发生移位，进而栓塞远端血管，阻碍血流的正常恢复，可能导致END 症状加重甚至脑组织缺血复发，限制IVT 的治疗效果，影响患者的预后。
鉴于IVT 存在的局限性，APT 作为一种潜在的辅助治疗策略，近年来在AIS 治疗领域受到了广泛关注。常见的抗血小板药物有以下几类：
①环氧化酶( cyclooxygenase－1，COX－1) 抑制剂，如阿司匹林和吲哚布芬，其通过抑制COX－1 的活性，减少血栓素A2( thromboxane A2，TXA2) 的生成，从而有效阻止血小板聚集，目前临床实践中，阿司匹林是用作预防卒中复发的一线抗血小板药物；吲哚布芬则出血风险更低，通常用于阿司匹林不耐受，尤其是胃肠内反应较重、存在
②P2Y12 受体拮抗剂，包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，氯吡格雷需经肝脏代谢转化为活性产物，与P2Y12 受体不可逆结合来抑制血小板聚集，而替格瑞洛无需肝脏代谢激活，能快速可逆地与受体结合，抗血小板作用更强且起效快。
③血小板糖蛋白( glycoprotein，GP) Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂，如
④磷酸二酯酶－ 3( phosphodiesterase －3，PDE3) 抑制剂，以
在再灌注期间，阿司匹林还可通过抑制血小板表面P －选择素的表达，阻断血小板与白细胞之间的相互作用，减少血小板－白细胞复合体在微血管中的沉积；西洛他唑通过激活
2. APT 和IVT 相关治疗的临床研究进展
2.1 APT 与IVT 治疗的安全性与疗效比较
PRISMS ( the Potential of rt-PA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms) 试验是首个针对阿司匹林与静脉注射阿替普酶( rt-PA) 在轻型非致残性卒中［美国国立卫生研究院卒中量表( National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS) 评分0 ～ 5］患者中疗效和安全性的比较试验。该试验共纳入了313 例患者，在90 d 随访时发现， rt-PA 组78.2%的患者获得良好功能结局［改良Rankin 量表( modified RankinScale，mRS) 评分0～1］，而阿司匹林组为81.5%，组间差异未达到显著性水平［调整后的风险差( risk difference，RD) = － 1.1%，95% CI：－ 9.4% ～ 7.3%］。
此外， rt-PA 组中3.2%的患者发生症状性颅内出血( symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH) ，而阿司匹林组无此类情况。这一结果提示， IVT 在轻型卒中患者中未带来显著的功能改善，并可能增加出血风险。尽管该试验因入组缓慢和资金问题而提前终止，样本量限制了结论的强度，但PRISMS 试验初步证明APT 在轻型非致残性卒中患者中应用的安全性较高。
随着研究深入，ARAMIS( the Antiplatelet vs rt-PAfor Acute Mild Ischemic Stroke) 试验对DAPT 与IVT的疗效进行了进一步探讨。该试验纳入了760 例发病4.5 h 内的轻型非致残性卒中患者( NIHSS≤5) ，比较了阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT 方案与rt-PA 治疗的疗效。结果显示，在90 d 随访时，DAPT在功能改善方面不劣于IVT。相较于DAPT， rt-PA 治疗组在END 风险方面显著增加，这可能是因为DAPT 在发病后24 h 内对血栓进展和卒中复发的预防作用较强，而rt-PA 的半衰期较短， IVT 后缺乏持续的抗血栓效应，导致患者更易发生END。
另外，ARAMIS试验的事后探索性分析指出，在无LVO 的轻型卒中患者中，DAPT 可能比IVT 在安全性方面更具优势。最 近公布的TEMPO － 2 ( Tenecteplase versus Standard of Care for Minor Ischaemic Stroke with Proven Occlusion) 研究则评估了替奈普酶( TNK，0.25 mg /kg) 在轻型缺血性卒中( NIHSS≤5) 患者中的疗效，将其与非溶栓的标准抗血小板治疗( 单药或DAPT) 进行比较。
该研究共纳入886 例患者，90 d 随访结果显示，替奈普酶组的血管再通率较高( 48% vs22%) ，但未转化为更好的功能结局( 基于术前mRS校正的mRS 评分0～1 为72% vs 75%，P = 0.29) ，并且替奈普酶组的90 d 病死率显著高于对照组( 5% vs1%，P = 0.008 5) 。这一结果提示，TNK 在轻型卒中中的应用可能伴随更高的风险，未来研究应进一步细化患者分层，探索合适的轻症卒中人群和个体化治疗策略，以优化TNK 的应用效果。
此外，基于奥地利卒中登记的真实世界研究和CNSR-Ⅲ数据库的前瞻性研究也进一步验证了DAPT和IVT 在轻型卒中患者中的疗效差异。奥地利卒中登记研究纳入了1 195 例接受IVT 治疗和2 625例接受DAPT 治疗的急性轻型非心源性卒中患者，结果表明， IVT 在轻型卒中患者中的疗效不优于DAPT，而腔隙性卒中患者在IVT 治疗下功能结局更佳，LVO 病因患者则在DAPT 治疗中更常见良好预后。
同样，CNSR-Ⅲ数据库对存在LVO 的轻型卒中患者( NIHSS≤5) 进行了前瞻性分析，发现IVT 治疗组在90 d 内的良好功能结局比例显著高于单药APT 组，但和DAPT 相比的优效性未知。
综上， IVT 和DAPT 在某些轻型非致残性卒中患者中对功能结局改善的疗效类似，但IVT 的应用可能伴随更高的出血风险及END 风险。针对无LVO 的轻型卒中患者，DAPT 在安全性方面表现出更大的优势。此外，在预防END 方面，DAPT 提供了更持久的抗血栓保护，从而减少复发和短期并发症的发生。
相反，对于存在LVO 的轻型卒中患者， IVT 可能带来更显著的短期功能改善。通过及时再通阻塞血管， IVT可帮助这些患者尽早恢复血流，减少缺血损伤。然而， IVT 在LVO 患者中是否真正优于DAPT 仍需进一步研究，以确认其在特定亚组中的获益。根据现有数据，DAPT 在无LVO 患者中或许更具安全性，而IVT在LVO 患者中的应用则可能优于DAPT，提示临床实践中需考虑卒中病因和闭塞情况，以制定更适合的治疗策略。
在未来， IVT 和APT 的联合应用或个体化方案的研究前景广阔，尤其是需要明确哪些轻型卒中患者将从IVT、DAPT 或其组合治疗中获益最多。这种个体化治疗策略将依赖更精细的患者分层，包括病因、基因背景及临床表现等因素，以实现对不同亚组患者的最佳治疗选择。
2.2 抗血小板药物使用背景下IVT 治疗的安全性与疗效
约30%的AIS 患者入院时存在APT 使用史或正在接受APT。而APT 背景对IVT 的疗效和安全性具有双重影响：一方面，APT 的抗血栓作用可能有助于降低新血栓形成的风险； 另一方面，长期APT 可能增加血管脆弱性，从而提升再灌注后出血的风险。2010 年，基于国际卒中溶栓注册中心卒中治疗的安全实施( Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry，SITS-ISTR) 的一项研究对11 865 例AIS 患者进行了分析，31.9%的患者在发病前已接受过1 种或2 种APT，结果显示，APT 组sICH 的发生率相对较高，但绝对风险增幅仅为1.4%，总体风险增加有限。
研究建议，即便是有APT 使用史的患者， IVT 治疗依然可能带来临床获益。WAKE-UP ( MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset) 试验的事后分析进一步支持了这一结论。在503 例随机化入组的患者中， 164 例( 32.6%) 有APT 使用史。分析显示，与未使用APT 的患者相比，APT 患者年龄更大( 70.3 岁vs 62.8 岁，P ＜ 0.001) ，并且合并症负担更高，如
尽管随访影像显示，APT组与非APT 组在sICH 和梗死后出血转化发生率方面差异无统计学意义，但两组在临床结局上表现不同。APT 患者中，达到良好预后( mRS 评分0 ～ 1) 的比例显著低于非APT 患者( 37.3% vs 52.6%) 。然而，进一步分析显示，在APT 背景下使用rt-PA 与更高的良好预后率相关( 调整后的OR = 2.106； 95%CI：1.047～4.236) ，这一结果优于基于指南的常规临床治疗。该研究还指出，APT 患者功能预后较差主要可能是由于合并症负担较高( 如糖尿病导致的血小板反应性增强) ，而非APT 本身影响了rt-PA 的疗效。对于起病时间不明的卒中患者，APT 使用史不应成为IVT 的禁忌证。
临床上，建议在考虑APT 患者的IVT 治疗时，综合评估患者的合并症负担，制定个体化治疗决策。与此同时，不少观察性研究的数据同样显示有APT 使用史的患者在接受IVT 时可能仍能实现良好的功能结局。基于GWTG-Stroke 数据库的2024 年研究进一步分析了不同APT 服用背景对IVT 的影响。
研究涵盖了32 万多名接受IVT 的患者，评估DAPT、单一抗血小板( single antiplatelet therapy，SAPT) 和无APT对sICH 的风险影响。结果显示，DAPT 组sICH 发生率为4.1%，高于SAPT 组的3.8% 和无APT 组的2.9%。尽管DAPT 组的sICH 风险稍高，研究指出此绝对增幅较小( 约1.2%) ，并认为IVT 对有APT 使用史的患者仍具显著临床获益。因此，该研究建议在此类患者中不应因sICH 风险增加而放弃IVT 治疗，而应进行个体化的风险收益评估。
ENCHANTED( En-hanced Control of Hypertension and Thrombolysis StrokeStudy) 试验的亚组分析则探讨了APT 使用史对阿替普酶剂量的潜在影响，研究显示，既往APT 使用患者接受标准剂量( 0.9 mg /kg) IVT 后sICH 风险有所增加，但低剂量rt-PA( 0.6 mg /kg) 可能为高出血风险患者提供更佳的风险获益平衡。这一发现提示，调整IVT 剂量可能是有APT 史患者的潜在个体化策略，有助于减少出血风险而不降低溶栓效果。
综上，与入院前无APT 使用史的患者相比，入院时已有APT 使用史的患者接受IVT 后的疗效相对较低，这可能与合并症负担较大有关。虽然sICH 风险略有上升，但绝对增幅有限， IVT 在APT 患者中的功能结局仍然良好，个别研究之间结论的差异，可能源于研究性质、样本临床特征差异或基线因素调整方式不同。
专家共识及有研究也指出，APT 使用史或正在服用APT 的情况不应成为AIS 患者接受IVT 的禁忌证，低剂量rt-PA 可能是一种适用于APT 患者的个体化溶栓策略。同时，当前的研究提示抗血小板药物的既往或当前用药史对IVT 的影响具有复杂性，但具体的风险及管理策略尚不明确。
低剂量rt-PA是否能在此类亚组患者( 尤其是对于本身高出血风险者) 中既提供足够的溶栓效果，又不额外增加sICH的风险? 未来的研究应进一步探讨在此类患者中是否存在优化的溶栓和抗血小板联合治疗方案，特别是基于患者个体特征( 年龄、合并症负担和性别等方面) 的个体化治疗策略，以进一步改善AIS 患者的治疗效果。
2.3 静脉溶栓后早期抗血小板治疗的安全性与疗效
溶栓后的再闭塞风险以及相关的出血风险仍是亟须解决的难题。研究者提出，在IVT 后早期启动APT 可能有助于预防再闭塞，但APT 的最佳启动时机及其风险与获益平衡仍有待进一步明确。围绕这一问题，多个研究提供了有力的初步证据，逐步构建了IVT 后早期APT 安全性与疗效的证据链。首先， 2012 年发表的ARTIS( Antiplatelet Therapyin Combination with rt-PA Thrombolysis in IschemicStroke) 试验为IVT 后即刻使用静脉注射APT 的风险评估提供了初步证据。
该试验纳入了642 例接受rt-PA 溶栓治疗的AIS 患者，随机分配至静脉注射阿司匹林组( IVT 后90 min 内加用300 mg 静脉阿司匹林) 和标准治疗组。研究结果显示，早期静脉注射APT 并未改善患者3 个月的功能预后，反而显著增加了sICH 的发生率( 4.3% vs 1.6%，P = 0.04)，因此试验在未达到预期样本量( 800 例) 时即提前终止。然而，值得注意的是，ARTIS 试验为开放标签设计，且分中心医疗水平存在差异；加之试验干预为高剂量静脉注射阿司匹林，可能增加了出血倾向，这些因素可能对研究结果产生一定影响。
ARTIS 试验表明， IVT后即刻静脉APT 需谨慎，而未来研究则需在更严格的设计下优化APT 的剂量和给药方式以验证其安全性。多项研究初步验证了替罗非班作为GP Ⅱb /Ⅲa受体抑制剂在抗血小板治疗中的选择性。SaTIS( Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke) 试验评估了rt-PA 溶栓患者在发病3～ 22 h 内静脉给予替罗非班的安全性。结果显示， rt-PA 后早期使用替罗非班未显著增加sICH 和死亡风险，且在5 个月时的神经功能结局方面具有积极效果，为APT 在IVT 后早期应用中的可能性提供了有力证据。
进一步的证据来自2019 年的一项队列研究，该研究分析了IVT后24 h 内低剂量替罗非班在END 患者中的效果。结果指出，早期使用替罗非班并未增加sICH、ICH 或系统性出血和病死率，反而显著改善了3 个月的神经功能预后。亚组分析表明，替罗非班的疗效具有时间依赖性，越早使用效果越佳，且在大
即将公布的EAST ( Early Antiplatelet for Minor Stroke following Thrombolysis) 试验则进一步聚焦于轻型卒中( NIHSS≤5) 患者的早期APT 应用的安全性和疗效。该试验在中国30 多个分中心招募1 022例受试者，于IVT 后6 h 内启动DAPT( 氯吡格雷+阿司匹林) ，并在24 h 后继续应用指南推荐的抗栓治疗，研究的主要终点为90 d 的良好功能结局( mRS 评分0～1) 。EAST 试验的设计避免了静脉给药的高出血风险，并专注于轻型卒中患者，有望为APT 在不同卒中亚组的个体化应用提供一种新的治疗方案，降低END 和再闭塞的风险。
根据现行临床指南，接受IVT 治疗的AIS 患者启动APT 时， 24 h 的时间窗对于管理END 存在一些挑战，尤其对轻型卒中患者而言，过早启动APT 可能会增加出血风险，而过晚启动又可能错过改善神经功能的最佳时机。指南也进一步指出，若患者存在其他特殊需求，在充分权衡风险与获益的前提下，可考虑在rt-PA 溶栓治疗后24 h 内服用抗血小板药物，正在进行的几项大型临床试验有望为此临床决策提供更多循证证据。
2.4 APT 联合IVT 治疗( 时间窗内) 的疗效和安全性
关于抗血小板药物与溶栓药物在AIS 中的联合应用，早期研究提供了重要的安全性和疗效数据。1995 年的MAST-I( Multicentre Acute Stroke Trial－Italy) 研究通过2×2 析因设计评估了链激酶和阿司匹林在622 例缺血性卒中患者中的单独及联合使用效果。结果显示，链激酶与阿司匹林的联合使用增加了出血风险，提示联合抗血小板和溶栓药物的使用在出血风险控制方面需谨慎。
随后，CLEAR 系列研究进一步探索了rt-PA 与依替巴肽联合使用的效果，特别是在2013 年Pancioli 等发表的CLEAR-ER( Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Acute IschemicStroke－Enhanced Regimen Stroke Trial) Ⅱ期试验中，研究采用低剂量rt-PA( 0.6 mg /kg，最大60mg) 联合依替巴肽推注和短时间输注的增强方案。
该试验初步显示此方案在安全性方面的可接受性：联合治疗组的良好临床结局比例为49.5%，远高于预设决策点， sICH 发生率为2%，显著低于8%的最高预期。这些数据为联合治疗的Ⅲ期试验设计提供了基础依据。尽管未显示出显著的总体疗效差异，但依替巴肽组在良好临床结局上的趋势更佳，提示其在IVT联合APT 的潜在应用价值。
2024 年的多中心注册性READAPT 研究评价了轻型缺血性卒中( NIHSS≤5) 患者中IVT 联合DAPT的效果。READAPT 研究通过将接受IVT 联合DAPT 的240 例患者与单独DAPT 治疗的427 例患者进行匹配分析，发现IVT 与DAPT 联合治疗在90 d内的功能结局与单独DAPT 组相似，但在改善mRS评分整体分布上表现更为有利。IVT 加DAPT 的组合在早期神经功能改善方面明显优于单用DAPT，且在90 d 内复发性卒中和其他血管事件的风险更低。这些结果表明，联合IVT 和DAPT 在防止再闭塞和促进早期功能恢复方面可能具有协同效应。然而该研究的选择偏倚可能导致联合治疗组的出血风险被低估。
最近，公布于《新英格兰医学杂志》的三臂、适应性设计的MOST ( Multi-arm Optimization of Stroke Thrombolysis) 试验进一步评估了在IVT 时间窗内采用阿加曲班或依替巴肽联合rt-PA 溶栓的疗效和安全性。试验共招募了514 例在症状出现3 h 内接受IVT 的患者，并随机分配至阿加曲班组( 59 名) 、依替巴肽组( 227 名) 和安慰剂组( 228 名) 。所有患者在溶栓治疗后75 min 内接受联合药物治疗，主要疗效终点是90 d 时的效用加权mRS 得分。
随访90 d后，阿加曲班组的效用加权mRS 得分为5.2±3.7，依替巴肽组为6.3±3.2，安慰剂组为6.8±3.0，显示阿加曲班或依替巴肽相比安慰剂无显著改善。阿加曲班组的sICH 发生率为4%，依替巴肽组为3%，安慰剂组为2%，3 组间差异无统计学意义。
研究指出，尽管早期试验显示出阿加曲班和依替巴肽的潜在益处，但MOST 试验的结果却未能证实急性期内阿加曲班和依替巴肽的辅助治疗能够显著改善患者的功能结局。这一结果可能与患者中接受血管内取栓比例较高( 44%) 有关； 此外，部分研究中心在研究过程中将rt-PA 替换为替奈普酶，可能也对结果产生了影响。
另外，APT 与IVT 联用策略在卒中其他亚型患者中表现出一定的预后改善潜力。原发性
此外，内囊预警综合征( capsular warning syndrome，CWS) 是一种罕见且特殊类型的短暂性脑缺血发作( transient ischemic attack，TIA) 综合征，其病理生理学复杂，治疗策略尚未明确，但有病例表明，早期识别及rt-PA 联合DAPT 可能是治疗CWS 患者的有效策略。这些研究为相关疾病的治疗提供了新的思路和证据，但仍需设计合理且可行性强的前瞻性临床研究加以验证。
3. 结论与展望
本文从APT 与IVT 的疗效比较、抗血小板药物在IVT 前后的差异化使用，以及在IVT 时间窗内的联合使用等多个视角，系统综述了APT 与IVT 联合应用在AIS 患者早期治疗中的潜力。总体上看，APT 在IVT 中的协同效应主要体现在预防再闭塞和减少END 方面，但其安全性和疗效因个体差异而显著变化，尤其在出血风险的控制上尤为关键。
APT 的种类、剂量、给药方式和启动时机是影响联合治疗效果的关键因素。例如，低剂量的依替巴肽或替罗非班等短效抗血小板药物在IVT 后的早期应用可能带来更佳的安全性和疗效； 而在高出血风险患者中，传统的抗血小板药物( 如阿司匹林) 则需在24 h 内更为谨慎地使用。
同时，联合治疗的实际获益往往受限于患者的亚型和临床特征，特别是在伴有动脉粥样硬化或心房颤动的高风险人群中，个体化方案显得尤为必要。未来研究可进一步聚焦于基于患者个体特征的APT 启动时机优化。对于高出血风险或伴随复杂合并症的患者，可能需要通过动态影像学评估和病情监测来实现个体化调整，如通过脑部CT 灌注成像或MRI 血流成像等手段，实时评估血管再灌注状况和出血风险，以确定最佳的抗血小板药物启动时机。此外，APT 与IVT 联合应用的药物组合和剂量控制仍需进一步细化去平衡疗效与出血风险。
来源：字晓慧,夏雪,李静,等.抗血小板治疗在静脉溶栓卒中患者中的应用研究进展[J].首都医科大学学报,2025,46(02):234-242.
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