作者：首都医科大学附属北京天坛医院(杨智君、刘丕楠)

垂体腺瘤约占颅内肿瘤的15% ，是神经外科最常见的肿瘤之一。肿瘤位于鞍区，可向鞍上、海绵窦等区域生长，可以分泌不同的激素，不同患者因肿瘤生长方式及激素分泌不同，预后和管理方式差异很大。

垂体腺瘤患者应进行全面的多学科治疗，以缓解局部压迫症状和内分泌紊乱引起的全身症状。随着技术的进步和设备的改善，垂体腺瘤的治疗水平提升明显，但近年来病理分类、诊治标准及内镜技术带来的解剖认识、并发症的处理等方面仍在不断进展，本文以垂体腺瘤临床诊疗为主，对目前进展进行综述。

1.病理学分类

垂体腺瘤近年来最大的变化为病理学分类的改变，2017 年第4 版WHO 垂体肿瘤分类方法较2004年的第3 版发生了本质的改变，其核心是以细胞分化谱系进行分类，以免疫组化转录因子、激素染色来确定谱系来源及病理分型，肿瘤类型的命名由激素命名改变为细胞亚型命名，例如“生长激素腺瘤”改为“生长激素细胞腺瘤”。根据细胞来源分为嗜酸性细胞谱系、促性腺激素细胞谱系和促肾上腺皮质激素细胞谱系3大谱系，进而细分为生长激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤、促肾腺皮质激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤等。

第5 版WHO 内分泌与神经内分泌肿瘤新分类中，延续前一版的分类方法，以细胞分化谱系来源为基础，以细胞类型、激素种类和分子改变等特征来判定肿瘤类型和亚型。但将“垂体腺瘤” 更名为“垂体神经内分泌肿瘤”(pituitary neuroendocrine tumor，Pit-NET)，最新分类中“泌乳素生长激素细胞瘤”和“嗜酸干细胞肿瘤”作为独立的肿瘤类型，归于PIT1 谱系PitNET。“未成熟性PIT1 谱系肿瘤” 和“成熟性多激素PIT1 谱系肿瘤” 一起取代了2017 版中的“PIT1 阳性的多激素细胞肿瘤”。

“零细胞瘤” 指肿瘤的垂体激素与转录因子染色均为阴性；该肿瘤需要排除性诊断，已经变得越来越罕见。需要说明的是，虽然病理学分类已定义为垂体神经内分泌肿瘤，但临床中垂体腺瘤的命名仍较为普遍，故本文仍以使用垂体腺瘤的命名。

在近年来的WHO 分类中，虽然取消了“非典型腺瘤”的概念，但对临床侵袭性肿瘤的精确定义仍存在不足。某些组织学亚型可能具有更具侵袭性的行为。在这些亚型中，稀疏颗粒的生长激素瘤更具侵袭性，对标准的生长抑素受体2(somatostatin receptor 2，SSTR2)靶向药物治疗的反应性较低，这主要与肿瘤细胞中SSTR2 的表达较低有关。

沉默表达的ACTH 腺瘤较沉默表达的促性腺激素腺瘤发病年龄更低，具有更侵袭性的生长方式和更高的复发率，但有些研究并不支持这一观点。另外在临床实践中，常有两种不同谱系的激素阳性表达，有研究表明生长激素腺瘤同时合并SF1 阳性的预后有明显差异。因此，目前的病理分类系统仍有进一步完善的空间。

2.诊疗方案

不同激素类型的诊疗方案差异很大，下文按激素类型分类进行阐述。

1）泌乳素细胞腺瘤：泌乳素细胞腺瘤占所有垂体腺瘤的50% 左右，在25 ~ 44 岁年龄段，肿瘤主要影响女性，女性与男性的发病比例为5∶ 1 ~ 10∶ 1，而在绝经后，这一比例趋于平衡。微腺瘤(最大直径<10mm)是最常见的泌乳素细胞腺瘤类型，病程中肿瘤体积很少增大， 大腺瘤( 最大直径≥ 10mm ) 很少见。

除影像学检查以外，生化检查是评价功能性垂体腺瘤的主要手段。泌乳素轻度升高是应排除药物、妊娠或其他疾病的影响。泌乳素> 200ng/ ml 一般可明确诊断。泌乳素水平高于检测上限时，应稀释样本后检测以提供准确的值。对于血清催乳素水平中度升高(≤200ng/ ml) 的患者，如果在临床或影像学结果中未寻找到证据，应再次评估泌乳素水平。

当症状和催乳素测量值不一致时，应排除实验室检测错误的可能。对于患有巨大腺瘤和典型高泌乳素血症症状，但血清泌乳素水平正常或轻微升高的患者，应再对样本进行1∶ 100 稀释以排除高剂量钩状效应。药物治疗：多巴胺受体激动剂在降低血清泌乳素水平、改善高泌乳素血症的临床后果和缩小腺瘤体积方面非常有效。

卡麦角林因其半衰期长、疗效高和耐受性好而成为首选的多巴胺激动剂。对于泌乳素微小瘤和包裹性良好的泌乳素大瘤( Knosp 0 级和1 级)，在开始药物治疗之前，应在多学科环境中与患者讨论手术治疗的获益和风险。Knosp 2 级以上泌乳素瘤患者推荐使用卡麦角林治疗。

对其他多巴胺受体激动剂治疗有抵抗或不耐受的患者应改用卡麦角林。手术治疗：基于国际共识，对于微小泌乳素瘤和界限清楚的大型泌乳素瘤(Knosp 0 级和1 级)，手术切除治愈机会很高，具有成本效益，并且可以避免长期服用多巴胺激动剂。对于手术缓解机会较低(Knosp 分级≥2 级)的患者，药物治疗是首选的一线治疗选择。如果出现自发性脑脊液鼻漏，应进行手术修复。

同时对于因鞍区肿块或脑卒中导致视力迅速下降的患者、长期应用多巴胺受体激动剂治疗不耐受或耐药的患者、因药物不良反应拒绝长期多巴胺受体激动剂者，以及有近期妊娠需求的患者，尽管指南并未明确这些患者的手术必需性，但是基于缓解患者症状以及改善生活质量，仍建议在排除手术禁忌证后行手术治疗。

2）生长激素细胞腺瘤：生长激素细胞腺瘤占所有垂体腺瘤的8% ~ 16% ，在大多数研究中，性别之间的发生率不存在任何差异。最常见的诊断年龄为40 ~ 50 岁。大腺瘤是生长激素细胞腺瘤最常见的类型，约占2 /3；同时还有20% 的生长激素腺瘤为微腺瘤。生化诊断也是肢端肥大症的重要诊断方法。

IGF - 1 水平检测为分泌生长激素的垂体腺瘤的一线诊断标准，超过相同年龄、相同性别水平的IGF - 1 标准对肢端肥大症有90% 的特异性，因其具有简便性和较高的特异性，也是生长激素腺瘤细胞腺瘤的初筛检查。因生长激素呈脉冲性分泌，因此随机取样的生长激素水平并不作为肢端肥大症患者的诊断标准。此外对于IGF - 1 轻度升高或可疑的患者，葡萄糖抑制试验GH 抑制谷值> 1μg/ L(超敏检测方法>0.4μg/ L)用于诊断肢端肥大症。

肢端肥大症的治疗主要分为手术、药物以及放射治疗，治疗的目标为使IGF - 1 和GH 分泌达到正常水平、控制肿瘤直径、降低系统性并发症的风险，从而提高患者的生存质量，降低病死率。手术治疗是生长激素细胞腺瘤的首选治疗手段，有经验的神经外科医师可使80% ~ 90% 的微腺瘤与40% ~ 60% 的大腺瘤患者术后达到生化缓解水平，即生长激素水平低于1μg/ L 和IGF - 1 水平正常年龄调整范围。

侵袭性肿瘤，伴有视力损伤的鞍上肿瘤，伴有鞍旁、蝶窦扩张的肿瘤的术后生化缓解率往往较低，50% 左右的患者无法通过手术达到治疗效果，因此药物及放射等治疗手段也应作为术后的辅助治疗方法。药物治疗用于不适合接受手术患者或术后疾病仍处于持续活动状态的患者。

第1 代生长抑素受体配体(somatostatin receptor ligand，SRL)，天然生长抑素是肢端肥大症的一线治疗药物，可有效抑制GH 分泌同时控制垂体GH 腺瘤增大甚至缩小腺瘤。除第一代SRL 外，多巴胺激动剂、生长激素受体抑制剂、第2 代SRL 帕西奥肽也可用于肢端肥大症的治疗。第1 代SRL 为首选治疗药物。当第1 代SRL 治疗效果不佳时，可以使用Das、GHRA 或联用共同控制疾病的进展。

3）促肾上腺皮质激素细胞腺瘤：促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)细胞腺瘤占所有垂体腺瘤的2% ~ 8% ，也被称为库欣病，是库欣综合征的主要病因，占其60% ~ 70%。最常见的诊断年龄为30 ~ 49 岁。ACTH 细胞腺瘤对女性的影响是男性的3 ~ 4 倍。大约90% 的ACTH 腺瘤为微小腺瘤，大多数直径< 6mm，甚至在50% 的病例中MRI 检查无明显的肿瘤征象。

ACTH 腺瘤的诊断依赖于影像学检测结合生化检查，尤其是皮质醇水平的检测。目前针对于皮质醇分泌状态的检查主要为24h 尿游离皮质醇测量、地塞米松抑制实验与深夜唾液皮质醇检测。目前较为常见的检测方法为小剂量地塞米松抑制实验，每6h 口服地塞米松0.5mg，或每8h 口服0.75mg，连服2 天，第2 天尿17 - 羟不能被抑制到对照值的50% 以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/ L 以下，正常的昼夜节律消失，提示高皮质醇血症；然后通过大剂量地塞米松实验确诊，每次2mg，每6h 口服1 次，连续2 天，服药后，库欣病患者血浆皮质醇的抑制率≥ 50% 。

对于影像学未明确发现病变，但存在库欣病明显症状的患者，双侧岩下窦取样能够帮助我们确诊，同时其也是鉴别垂体和异位ACTH 来源的金标准。ACTH 细胞腺瘤的治疗包括手术、药物以及放射治疗。

(1)手术治疗：经蝶垂体瘤切除术是ACTH 细胞腺瘤的一线治疗方案。由于大多数ACTH 细胞腺瘤为微腺瘤，为保留正常的垂体功能，选择性腺瘤切除术是最多采取的手术方案。大多数垂体腺瘤切除后，患者均能达到生化缓解的目标，即术后血清皮质醇浓度低于55nmol/ L( < 2μg/ dl)。在经验丰富的神经外科专家手中，微腺瘤的术后立即生化缓解率为81% ~89% ； 大腺瘤的术后立即生化缓解率较低( < 67% )。同时对于影像学占位并不明确，但双侧岩下窦取样呈阳性的患者，手术能够使得大多数患者得到生化缓解。低于20% 的患者术后可能出现垂体功能不全、尿崩症和脑脊液漏等。

(2)药物治疗：对于全身状况不适合手术或术后效果不佳或复发的患者，可使用药物治疗。其治疗目标是使皮质醇浓度正常化，同时应用尿游离皮质醇和深夜唾液皮质醇的检测来监测治疗结果。类固醇生成抑制剂，包括酮康唑、甲吡酮/ 美替拉酮、米托坦和依托咪酯等，可以有效控制皮质醇过量，但不能直接作用与靶向分泌ACTH 的腺瘤。多巴胺激动剂卡麦角林和生长抑素受体配体帕瑞肽可能引起残余肿瘤的缩小，其降低皮质醇的功效低于类固醇生成抑制剂。在一项大型双盲实验中，使用帕瑞肽能够使得一半以上患者的肿瘤体积缩小。

(3)其他治疗：双侧肾上腺切除术是所有其他方案失败后的最后治疗手段。适用于药物治疗无反应的复发性库欣病患者中皮质醇过量患者。双侧肾上腺切除手术患者术后需终身使用皮质激素替代治疗，同时使用血浆ACTH 和垂体成像监测病情。

4）促甲状腺素细胞腺瘤：促甲状腺素( thyrotrophin，TSH)细胞腺瘤非常罕见，目前手术为一线治疗方案，药物治疗一般用于术前辅助，对于手术效果不佳、术后肿瘤残留或复发的患者，放疗可作为二线治疗手段。其治愈标准为术后TSH 水平保持极低；下丘脑- 垂体- 甲状腺轴的功能恢复正常；其他垂体功能指标恢复或保持正常。

临床甲状腺功能亢进症状消失；神经系统表现(视野缺损、头痛) 消失；MRI提示无肿瘤残余。TSH 细胞腺瘤应在术前使用药物改善甲状腺功能，改善术后状况，预防术中术后出现甲状腺危相。术前使用生长抑素类似物有助于提高疗效并且可以获得长期的激素缓解率。所有TSH 升高并伴有甲状腺功能亢进症状的TSH 细胞腺瘤患者均术前常规应用。

5）青少年垂体腺瘤：垂体腺瘤发生率在青春期前后存在显著差异，15 ~ 24 岁垂体腺瘤患者占所有颅内肿瘤的18% ，而15 岁之前这个比例仅为1% 。青少年垂体腺瘤患者是指年龄小于19 岁的垂体腺瘤患者，由于青少年的发育特点，其治疗方案与成年方案相比略有差异。大垂体腺瘤在青少年垂体腺瘤中较为常见，相比于成年人，青少年患者更易出现肿瘤压迫症状，导致垂体激素缺乏、视野缺损与下丘脑功能障碍。其治疗方式同成人类似，均包括手术、药物及放疗。

根据共识，所有青少年垂体腺瘤患者都需要进行基线垂体腺瘤激素的测量以及垂体腺瘤生长速度的评估，同时也建议进行视力相关检查( 视力评估、视野检查、眼底镜以及色觉检查)。对于生长激素腺瘤与催乳素腺瘤的青少年患者，应行基因检测，以便于家庭管理与监测。手术仍为治疗的首选方案，但相比于成年人，青少年垂体腺瘤患者应首选经蝶窦手术，即使是蝶窦发育不完全患者。同时所有接受手术的患者在术前和术后均严格监测出入量和电解质平衡。青少年垂体腺瘤患者的药物治疗与成人类似，但剂量应参考成人方案，经多学科会诊共同决定。而当患者无法进行手术或药物治疗时，应进行放射治疗，放射剂量应根据成人指南或类似位置肿瘤的儿童方案。

3.手术方式选择

如何选择合适的手术入路，必须对垂体腺瘤的生长方式有细致的评估。垂体腺瘤起自鞍区，在长轴上可破坏鞍底向蝶窦内生长，突破鞍膈向鞍上生长，侧方可突破海绵窦内侧壁向海绵窦生长，也可通过动眼神经门向脚间窝生长。不管垂体腺瘤如何侵袭，大多数垂体腺瘤主体位于鞍区、硬膜外。内镜经鼻蝶入路是切除垂体腺瘤的天然选择。1996 年Hae - Dong Jho 团队首次报道了全内镜下的经鼻蝶入路切除垂体腺瘤，取得了很好的疗效。

随后Cappabianca 教授详细阐述了内镜经鼻蝶入路的手术过程。在他们的带领下，内镜经鼻蝶入路逐渐成熟，向侧方突破了颈内动脉的限制，可以自内镜下进入海绵窦切除肿瘤。近年来，Juan 等在解剖方面的研究对垂体腺瘤的手术贡献颇多。他们将海绵窦内的连接纤维进行了解剖定义，最大、最恒定的为床突颈内动脉韧带，为近环向海绵窦内侧壁的延续，离断床突颈内动脉韧带可以增加颈内动脉的移动度，获得更大的外侧空间切除肿瘤。

他们还根据海绵窦段颈内动脉的位置关系将海绵窦内分为4 个间隙，上间隙位于颈内动脉水平段的上方，其内没有神经走行，后间隙位于后垂直段及后曲的后方，此间隙可见外展神经，脑膜垂体干常于后曲前方颈内动脉的内侧发出，到达后间隙可能牵拉脑膜垂体干。下间隙位于后垂直段的前方、水平段的下方，其内可见颈内动脉交感神经丛，外侧间隙位于颈内动脉海绵窦段的外侧，其内有外展神经、下外侧干通过，于外侧间隙的上方、床突间韧带的外侧，可见动眼神经走行。

海绵窦内各间隙的划分，将内镜下颈内动脉与海绵窦的位置关系进行了梳理，术者可以利用肿瘤提供的通道，在解剖指引下围绕颈内动脉安全有效的切除肿瘤。在此基础上，洪涛教授提出了在垂体腺瘤侵袭通道的指引下设计手术方案，研究者利用上间隙通道，打开动脉神经门，切除向脚间窝生长的肿瘤，还在切除生长激素腺瘤时，主动切除海绵窦内侧壁，以获得更好的生物学治愈率。

需要注意的是，当海绵窦内侧壁完整时，自下间隙打开海绵窦壁硬膜最安全，此处海绵窦壁硬膜距离颈内动脉最远，窦腔间隙最大。对于向鞍上生长明显的肿瘤，手术入路可以选择内镜经鼻蝶、蝶骨平台入路，也可选择开颅手术，笔者的体会是，如果肿瘤不跨越视神经、颈内动脉生长，首选内镜经鼻蝶、蝶骨平台入路，该入路可以不跨越血管神经，在长轴上以非常好的视角切除肿瘤，切除肿瘤过程中，需注意对前动脉复合体的识别和保护，此类肿瘤经常会与前动脉的分支粘连紧密。

另外，可靠的颅底重建水平是开展此类手术分前提。向鞍上生长并在硬膜下跨越颈内动脉、视神经向外侧生长的肿瘤，适合选择开颅手术，具体手术入路可在额颞入路的基础上进行各种变化。实现对于鞍区、海绵窦区的良好暴露，必须充分理解Yassgill教授提出的脑池的概念，通过视交叉间隙、视神经颈内动脉间隙、颈内动脉动眼神经间隙、视交叉上方终板间隙从不同角度处理肿瘤。也必须熟悉Rhoton 教授提出的海绵窦及中颅底各个三角的概念，理解颈内动脉与各个三角的位置关系，在正常解剖的指引下完成肿瘤的切除，并在切除肿瘤后恢复原有的正常解剖形态。

4.手术相关并发症的处理

垂体腺瘤术后可能有垂体功能低下、水电解质紊乱、神经功能障碍等多种并发症，本节仅针对与外科操作相关的，两类容易引起灾难性后果的并发症进行讨论。一类是手术相关的血管意外，另一类是鼻漏及感染的问题。Gardner 教授指出控制血管意外最好的方式就是预防。一方面，要做好术前评估，垂体腺瘤与Willis环关系密切，而Willis 环又是动脉瘤最易发生的部位，所以术前的血管检查在垂体腺瘤的手术中意义重大。

CTA 筛查动脉瘤合并垂体腺瘤的概率为4.9% ，当二者同时存在时，应充分评估二者处理的急迫程度，不处理动脉瘤行手术切除垂体腺瘤的出血风险等事宜，对于垂体腺瘤症状明显，动脉瘤破裂风险很高的患者，可在复合手术室同时进行动脉瘤的血管内治疗及垂体腺瘤的手术切除。

当血管意外发生时，有效控制出血是首要任务。充分暴露和直接观察出血部位是成功止血的先决条件。内镜下保持视野清晰，仔细寻找出血点并尝试止血。较大的血管损伤如果能明确出血点，即时的局部压迫止血通常是首选，使用纱布，纤维蛋白胶等进行出血的初步控制，然后使用碘仿纱条进行填塞。如果单靠填塞无法止血，可以尝试肌肉贴片和U 形夹止血。

一些文献表明，双极电凝可用于磨削和钻孔引起的小动脉损伤。使用直接填塞法控制出血后，应立即进行血管造影，以评估以下因素：①持续出血/ 血肿，包括颈内动脉海绵窦瘘；②动脉狭窄；③假性动脉瘤；④动脉血栓。如果发现假性动脉瘤、造影剂外渗或颈内动脉海绵窦，应立即进行血管内治疗。脑脊液漏是垂体腺瘤手术另一个严重并发症，如处理不当，可导致颅内感染、颅内积气，甚至死亡。

术中脑脊液漏是垂体腺瘤术后脑脊液漏发生的唯一危险因素，确切的术中重建十分必要。研究者将术中脑脊液漏分为4 级，根据不同级别选择不同的修补方式。“脂肪塞” 技术和“垫圈密封” 技术是文献报道的两种常用的多层重建技术，前者是将脂肪组织当作填塞硬脑膜缺损植入物，而后者是在硬脑膜缺损的移植物上放置硬性支撑物如自体骨或鼻中隔等固定在硬脑膜边缘以起到密闭作用。保证颅底重建成功需遵循原始漏口封闭、死腔消除及血运重建的三原则。原始漏口封闭即保证脑脊液渗出部位的有效封堵。

硬膜缝合技术是最可靠的封闭原始漏口的方法，不仅封闭了硬膜缺损，同时为移植物提供固定和支撑。硬脑膜间断缝合技术及连续缝合技术均有效降低了术后脑脊液漏的发生，连续硬脑膜缝合术后脑脊液漏的发生要低于间断硬脑膜缝合者。死腔消除即以自体组织填充肿瘤切除后的空腔，防止局部渗出及炎性物质的聚集。血运重建即各种带蒂组织瓣的使用，其中应用最广泛的带蒂鼻中隔黏膜瓣，大幅降低了脑脊液漏的发生，从某种意义上推动了内镜颅底外科手术的进展。

来源：杨智君，刘丕楠.垂体腺瘤的诊疗进展[J].医学研究杂志，2025，54(02)：1-8.

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