作者：王一鸣，胡涛，赵亚宁，任子阳，陈胜利，山西医科大学第五临床医学院神经外科
溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T 细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法的组合，展现了显著的协同效果。此外，生物标志物的发现和应用为溶瘤病毒治疗的个体化提供了可能，并且有助于预测治疗反应和优化疗效。
1. 胶质瘤的免疫逃逸机制
胶质瘤是一种高度免疫抑制性的肿瘤，具有多种免疫逃逸机制，这些机制显著限制了免疫系统对肿瘤的有效攻击。免疫逃逸机制包括以下几方面：
①胶质瘤细胞通过抗原下调来减少或丧失其表面上的抗原表达，从而使免疫系统难以识别和攻击肿瘤细胞。Schwab 等发现，抗原下调依赖的鞘氨醇1 磷酸酯受体1(sphingosine 1 phosphate receptor 1，S1PR1) 是一种与脂质第二信使1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P) 结合的G 蛋白偶联受体。S1P-S1PR1 轴在淋巴细胞迁移中发挥重要作用，而在胶质瘤患者中，T 细胞表面的S1PR1 水平降低，导致T 细胞被困在淋巴器官内，无法向大脑迁移。
②免疫抑制细胞增加。Ostroumov 等研究发现，胶质瘤组织中存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T 细胞(regulatory T cell，Treg)和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)，其通过抑制免疫细胞的活性，限制了对肿瘤的免疫反应。
③免疫检查点的过度表达。Wainwright 等发现，免疫检查点分子在胶质瘤细胞和免疫细胞界面上的过度表达也抑制了免疫细胞的活性和功能。
④免疫逃避基因的表达。Preusser 等认为，一些胶质瘤细胞可能会上调特定的基因，从而影响T 细胞的识别和攻击过程，使肿瘤细胞在免疫系统的监视下逃避消除。
2. 溶瘤病毒的免疫刺激效应
溶瘤病毒作为胶质瘤免疫疗法的潜在应用，展现出显著的免疫刺激效应。Adair 等研究表明，溶瘤病毒具有肿瘤特异性溶瘤效应，能够选择性地感染并破坏肿瘤细胞。许多肿瘤细胞的抗病毒先天免疫途径存在缺陷或受到抑制，因此溶瘤病毒可以优先选择感染这些肿瘤细胞，并诱导其直接裂解。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会释放大量细胞因子，如干扰素和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，这些因子能激活并招募免疫细胞至肿瘤灶。
另外，自然杀伤细胞和树突状细胞能增强肿瘤的抗原呈递并激活肿瘤特异性T 细胞反应，从而加强免疫系统对肿瘤的攻击。Xie 等研究表明，溶瘤病毒感染还能促进免疫系统产生记忆T 细胞，而这些细胞对后续的肿瘤复发提供持久的免疫保护，降低肿瘤复发的风险，并增强免疫治疗的持久性效果。
3. 溶瘤病毒联合免疫治疗
溶瘤病毒联合免疫治疗在胶质瘤治疗中展现出显著的协同效应。目前主要的联合治疗有溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒联合CAR-T细胞疗法。
3.1 联合治疗优势
①免疫刺激的增强。Lye 等研究发现，溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会释放细胞因子，从而激活机体的免疫系统。这种免疫刺激可以显著增强免疫治疗的效果，促进肿瘤特异性T 细胞的活化和增殖。
②肿瘤微环境的调节与免疫记忆效应的提高。Ribas 等临床试验证实，溶瘤病毒治疗能够改变肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞的数量并减弱其功能，从而增强免疫治疗的效果。此外，溶瘤病毒治疗还能激发机体的免疫记忆反应，产生长期的免疫保护，降低肿瘤复发的风险。
③免疫逃逸机制的克服。Guo 等认为，溶瘤病毒治疗与其他免疫治疗的组合应用可以对抗胶质瘤的免疫逃逸机制，如抗原下调和免疫检查点的过度表达。通过克服胶质瘤的免疫逃逸机制，从而增强抗肿瘤治疗的免疫反应。
3.2 溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂
溶瘤病毒是一种特殊的病毒，能够选择性地感染和破坏肿瘤细胞，同时激活免疫系统。免疫检查点抑制剂可以解除免疫细胞的抑制作用，增强免疫应答。因此，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联合应用具有一定的潜力。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会释放肿瘤抗原和病毒相关的免疫刺激分子(如细胞因子和热
同时，免疫检查点抑制剂可以解除免疫细胞中的抑制性信号通路，从而增强免疫细胞的活性和杀伤能力，使其更好地攻击肿瘤细胞。Ji 等发现，溶瘤病毒通过感染和破坏肿瘤细胞，释放出肿瘤抗原，与免疫检查点抑制剂联合使用时，可以增强免疫细胞对这些抗原的识别和攻击能力，从而增强免疫应答。
Oh 等认为，溶瘤病毒具有选择性地感染肿瘤细胞的能力，可以直接杀伤肿瘤细胞，而免疫检查点抑制剂则可以激活免疫细胞攻击远离注射点的转移灶，从而扩大治疗范围。尽管溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联合应用在某些肿瘤类型中显示出潜力，但其具体疗效和安全性仍需进一步研究和临床验证。
3.3 溶瘤病毒联合CAR-T 细胞疗法
溶瘤病毒和CAR-T 细胞疗法是两种具有潜力的免疫治疗方法，联合应用可以产生协同效应，提高抗肿瘤疗效。首先，溶瘤病毒能够有效促进CART细胞在肿瘤组织中的定向运动和募集，从而促进CAR-T 细胞浸润。Evgin 等发现，溶瘤病毒表达的趋化因子CCL5 和白细胞介素-15 能够促使CART细胞更好地定向运动和募集至肿瘤组织，增强其在肿瘤微环境中的活动。其次，溶瘤病毒能够改变肿瘤微环境， 降低免疫抑制因子的水平。
Wang等认为，溶瘤病毒可以改变肿瘤微环境，把免疫抑制性环境转变为有利于抗肿瘤免疫细胞活化的环境，这有助于CAR-T 细胞发挥更好的抗肿瘤作用。此外，Atilla 等认为，溶瘤病毒能够感染并杀死那些对CAR-T 细胞产生抗性的肿瘤细胞，同时激活免疫系统，增强对肿瘤的攻击，从而对抗肿瘤的免疫耐药性。目前，溶瘤病毒与CAR-T 细胞疗法联合应用的研究仍处于早期阶段，其联合治疗的剂量和序列的选择，以及潜在的安全性问题有待进一步的研究。
4. 溶瘤病毒生物标志物预测和治疗策略个体化
4.1 溶瘤病毒生物标志物预测
在胶质瘤的免疫治疗中，预测患者的治疗反应并制定个体化的治疗策略是至关重要的。为了提高治疗效果和成功率，寻找可靠的生物标志物显得尤为关键。生物标志物通常分为预测疗效和反应性两类。Song 等研究表明，在溶瘤病毒M1 治疗中，锌指抗病毒蛋白、肌醇激酶1α、ras 同源物家族成员Q 以及KRAS 基因的突变与激活状态可以作为预测治疗效果的生物标志物；免疫球蛋白样转录子2(immunoglobulin like transcript 2，ILT2)被认为是牛痘病毒治疗的反应性生物标志物。
Zloza 等研究表明，肿瘤中ILT2 的表达水平与临床反应呈负相关；ILT2 下调可以作为预测肿瘤患者治疗反应的指标。溶瘤病毒生物标志物的发现为胶质瘤免疫治疗的个体化策略提供了重要的理论依据和实践指导。
4.2 治疗策略个体化
在溶瘤病毒治疗中，生物标志物的应用也具有重要意义。通过寻找适当的生物标志物，可以评估患者对溶瘤病毒治疗的敏感性和耐受性，从而制定个体化的治疗策略。通过监测溶瘤病毒在肿瘤组织中的复制水平可以用于评估病毒治疗的效果。高水平的病毒复制可能与更好的治疗反应相关。溶瘤病毒治疗可以激活免疫系统，因此监测免疫相关指标的变化可以帮助评估治疗效果。此外，Wang等研究发现，溶瘤病毒治疗可以诱导肿瘤抗原特异性的T 细胞反应。通过监测患者体内肿瘤抗原特异性T 细胞的频率和功能，有助于其治疗反应的评估。
5. 小结与展望
溶瘤病毒通过选择性感染和破坏肿瘤细胞，同时激活免疫系统，展现出显著的免疫刺激效应。溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂和CAR-T 疗法等免疫治疗手段，能够显著增强抗肿瘤效果，克服肿瘤的免疫逃逸机制，并调节肿瘤微环境，提高免疫记忆效应。此外，溶瘤病毒治疗的个体化策略也得到了深入研究，通过识别关键的生物标志物，能够更好地预测治疗反应并制定个性化的治疗方案。未来的研究应聚焦于提升溶瘤病毒的靶向性和感染效率，探索更有效的联合治疗方案，并深入研究其与宿主免疫系统的相互作用机制，同时开发精准的生物标志物以实现治疗策略的个体化，从而提高溶瘤病毒治疗的疗效和安全性。
来源：王一鸣，胡涛，赵亚宁，等.溶瘤病毒应用于胶质瘤免疫疗法的研究进展[J].中南医学科学杂志，2025，53(01)：181-184.DOI：10.15972/j.cnki.43-1509/r.2025.01.045.
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