作者：邱浩，薛箕山，杜鹏，新疆医科大学第二附属医院 神经外科
胶质瘤相关癫痫（glioma- related epilepsy，GRE）是由于脑肿瘤的存在而导致的症状性癫痫发作，主要表现为各种类型的局灶性发作，甚至演变为双侧强直阵挛的继发性全面发作。其发生率随组织学肿瘤类型的不同而不同低级别星形细胞瘤患者的GRE 发生率约为75%，而世界卫生组织（World Health Organization，WHO）Ⅳ级的
这种随着胶质瘤WHO 分级增高，GRE 发生率下降的变化反应出潜在的癫痫机制与肿瘤的生物学特性有关的可能性。在临床工作中，GRE 与其他疾病引起的暂时性癫痫发作也有所不同。急性症状性癫痫发作为GRE 的危险因素，但其更常见于代谢、感染及炎症性急性中枢神经系统疾病，GRE 的临床表现与多次癫痫发作有关。
WHO 新分类明确了不同胶质瘤间的分子特征，但与肿瘤相关癫痫的关联性不强。本综述通过GRE 的不同分类，联系最新GRE 微环境中的基因和生物分子，对GRE 的研究进展归纳总结。
1. 胶质瘤分类与相关癫痫特征的关系
WHO 将中枢神经系统胶质瘤分为五个大类：成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤及室管膜肿瘤。肿瘤的分类依据不同的分子标志物，但仅凭组织学特征难以区分它们的亚型，这种困难部分源于缺乏有效的诊断手段。
2021年WHO 更新了胶质瘤的分类，并且增加了六种新定义的神经肿瘤类型，其中与癫痫领域相关的类型主要有以下几种：胚胎发育不良型神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumors，DNET）、神经节胶质瘤（ganglioglioma，GG）、弥漫性低级别胶质瘤（diffuse low grade glioma，DLGG）和胶质母细胞瘤。其致病机制与肿瘤的位置、生长速度及免疫微环境中的基因及分子特征密切相关，同时又相互交错。
通常将WHOⅠ级与Ⅱ级定义为低级别胶质瘤，WHO Ⅲ级与Ⅳ级定义为高级别胶质瘤。GRE 常发生在低级别胶质瘤，包括儿童型弥漫性低级别胶质瘤、节
弥漫性星形细胞瘤可发生于任何脑叶，在颞叶更常见，几乎都伴有MYB 或MYB-1 基因改变。PLNTY 常见于颞叶并伴有钙化，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路异常如BRAFV600E 的改变较为常见。此外，CD34的阳性有助于确定诊断。GG 大多属于WHOⅠ级，约70% 见于颞叶，BRAFV600E 突变与 CD34 表达是其分子层面改变特征。
DNET 也常见于颞叶，几乎完全位于大脑皮层，通常呈分叶状结构。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）中DNET 为Ⅰ级肿瘤，在绝大多数DNET 中发现成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factorreceptor，FGFR）1 基因的改变。
此外，国外有学者将GG 与DNET 归类为慢性癫痫相关性肿瘤（long term epilepsy-associated tumors，LEATs），这类肿瘤还有星形细胞胶质瘤如毛细胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤，通常都是低级别（WHOⅠ-Ⅱ级）神经上皮肿瘤。LEAT 与DLGG 在临床表现、组织学特征及分子特征都有一定的相似性，例如它们常发生在颞叶，并且都较常见MYB 及FGFR1等基因的改变。
GRE 相关的脑胶质瘤往往都存在共同的特征：它们都更常见于颞叶皮层且有着相似的分子改变，导致的癫痫也多为
2. 不同类型胶质瘤相关癫痫的特征
2.1 LEAT 在GRE 中的特征
LEAT 是一组多见于儿童、青少年及年轻成人的肿瘤，它们具有星形胶质细胞或胶质细胞系特征，组织学上属于良性（WHO 分级Ⅰ级），且多位于新皮层，尤其是颞叶。在临床表现上，这些肿瘤通常表现为慢性、难以控制的癫痫。除了毛细胞星形细胞瘤和血管中心性胶质瘤，神经节胶质瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤也是LEAT 中常见的类型。近期的分子学研究确认了一些新的临床病理实体，这些实体已被纳入2021 年WHO 脑肿瘤分类中。
例如，带有MIB 或MYBL1 变异的弥漫性星形细胞瘤、年轻人的多形性低级别神经上皮肿瘤以及多房性和空泡状神经元肿瘤目前均被视为LEAT的一部分。在免疫微环境及基因分子层面的改变，目前认为BRAF V600E 突变与表达CD34 的GG 有关，FGFR1 突变与DNET 有关，MYB 突变与AG 有关。
一些传统上被认为是LEAT 的肿瘤，如多形性黄色星形细胞瘤、乳头状胶质神经元肿瘤或无集形成的胶质神经元肿瘤可能不符合这些条件，不应列入其中。尽管LEAT 在形态上存在较大差异，但它们有一些共同的特征：癫痫发作通常在年轻时（<18 岁）开始，与成人因弥漫性浸润性胶质瘤或
当在以早期癫痫为主要症状的年轻患者中诊断出恶性皮质脑肿瘤时，应寻求第二意见的组织病理学审查；大多数LEAT 是良性的，被归类为WHOI 级，很少有恶性进展的案例记录。尽管如此，恶性进展确实可能发生，如后文所述；分子神经病理学极大地改变了我们对肿瘤分类策略及其对临床治疗影响的理解。
然而，这些研究主要关注恶性肿瘤，如
DNA 甲基化阵列分析支持这一观点，但需要进一步验证，尤其是通过研究足够大的和前瞻性收集的LEAT 患者队列。尽管LEAT 与癫痫之间的联系仍有争议，但普遍认同早期手术干预对改善临床预后有积极影响。
GG 是最常见的LEAT 类型，约占所有病例的70%，且多数发现于颞叶区域。这种肿瘤多见于患者生命的前二十年。在
从组织学角度来看，GG 是一种混合性肿瘤，包含星形胶质细胞和神经元成分，被归类为WHO Ⅰ级肿瘤。尽管如此，也有少数GG 恶性转变（间变性神经节胶质瘤）的案例记录。GG 中最常见的基因改变是BRAFV600E 突变。BRAFV600E 突变与患者年龄较小相关，而与增殖无关。在细胞水平，BRAFV600 E突变蛋白主要在神经元中观察到。在许多情况下，突变型BRAF 也由神经胶质细胞表达，表明携带BRAF 突变的细胞仍然能够分化成神经元和神经胶质细胞谱系，并且两者都代表肿瘤的主要细胞组成。
在另一项研究中，发现BRAFV600E 突变与38/93（40.8%）神经节细胞胶质瘤中的CD 34 表达显著相关，证实了CD 34 免疫反应性作为GG 替代标志物的质量。DNET 在LEAT 所有相关病例中排名第二。约有2/3 出现在颞叶，并且癫痫发作多在儿童或青少年时期开始。这种肿瘤几乎完全位于大脑皮层，并且经常呈现分叶状。
在磁共振成像上，它表现为T1 等或低信号，T2/液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，通常不伴有
典型的特征是存在多结节的皮质内少突胶质样细胞柱，这些细胞柱被限制在含有成熟神经元的粘液基质中。周围的皮质可能因为神经元迁移障碍而呈现层状结构改变，形成真正的局灶性皮质发育不良。在组织病理学分层中绝大多数DNET 中可以观察到成FGFR1 基因的改变。
在一项22 种DNEET 的研究中，有18 种（82%）发生了FGFR 1改变，包括9 种酪氨酸激酶结构域重复，8 种错义单核苷酸变体和8 种FGFR 1-TACC 融合。该小组还注意到，在具有少突胶质细胞表型的肿瘤中存在类似的突变。
还有研究再次证实了上述发现，并在一系列43 种DNT 中的25 种（58.1%）中显示了12 种FGFR 1 酪氨酸激酶结构域重复、10 种点突变和3 种断点。因此，FGFR1 改变在DNT 中的患病率为58.1%～82%。在最近发表的一小组LEAT 的DNA 甲基化分析研究中，在5 个DNT 测试中没有发现FGFR 1 改变。然而，DNA 甲基化显示，DNET 的CD34 阴性组与CD34 阳性GG 组不同，这证实了上述发现。
2.2 弥漫性胶质瘤在GRE 中的特征
弥漫性胶质瘤包括成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤及儿童型弥漫性高级别胶质瘤，其中儿童型弥漫性低级别胶质瘤常与GRE相关，这主要包括：MYB 或MYBL1 变异型为特征的弥漫性星形细胞瘤，MYB 或MYBL1 变异型为特征的血管中心型胶质瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤和MAPK 信号通路变异型特征的弥漫性低级别胶质。
AG 和PLNTY 也被认为是LEAT 实体肿瘤，它们多属于低级别胶质瘤。弥漫性星形细胞瘤与成人低级别星形细胞瘤不同，这些肿瘤通常是IDH1 阴性的，并且患者主要表现为耐药性癫痫发作。它们可以在任何脑叶发生，但更常见于颞叶。在磁共振成像上，这些肿瘤表现为T1 低信号，无强化，边界清晰，占据皮层和皮层下，并有一定程度的浸润。组织学上，这些肿瘤表现为无异型性或有丝分裂的温和星形细胞弥漫性浸润神经细胞，属于WHOⅠ级。
诊断必须通过分子病理学证实，特别是通过检测MYB 或MYB1 基因的改变。AG 是一种神经上皮性肿瘤，这种肿瘤主要发生在儿童和青少年中，常见于额叶、颞叶和顶叶皮层。在磁共振成像上，AG 通常表现为T1 高强度区域、局部萎缩，以及向邻近脑室的茎状延伸，这些特征性影像学表现有助于诊断。
AG 的组织学特征为边界清晰的肿瘤，由梭形细胞沿血管轴向径向排列，形成玫瑰状结构。几乎所有AG 病例中都可以检测到MYB 基因的改变，这一分子特征对于AG 的诊断和分类至关重要。但是MYB 融合在儿童型低级别胶质瘤中并不常见，最初在9 例肿瘤中描述，其中包括2 例血管中心性胶质瘤。Qaddomi等的研究进一步证实了这一点，他们在15 例血管中心性胶质瘤中发现14 例存在MYB 融合，其中13 例为MYB-QKI 融合。
Wefers 等使用DNA 甲基化阵列方法研究了26 种组织学特征为同构星形细胞瘤的肿瘤，并将其重新命名为同形弥漫性神经胶质瘤，因为它们形成了一个与所有参考病例不同的独立簇。这些同形弥漫性神经胶质瘤肿瘤在MYBL1 或MYB 基因座中有77% 的病例存在改变，主要表现为拷贝数改变或MYBL1 和MYB 融合。
尽管同形弥漫性神经胶质瘤肿瘤于2004 年首次报道，但尚未被WHO 专家组认可，它们可能代表了一组独特的遗传学定义的LEAT，与AG 的关联/熟悉程度需要进一步澄清。这些发现强调了分子遗传学在理解和分类LEAT 中的重要性。PLNTY 主要影响患有难治性癫痫的儿童和青少年，大约80% 的病例发生在颞叶，且癫痫发作多在儿童或青少年时期开始。
PLNTY 几乎完全位于大脑皮层，并且经常呈现分叶状。在磁共振成像上，PLNTY 表现为T1 等或低信号，T2/FLAIR 高信号，通常不伴有水肿或肿块效应，有时内部可见微囊状结构，钙化在PLNTY 中非常常见。
组织学上，PLNTY 最常见的成分是少突胶质样细胞，由于与钙化有关，它可能与少突胶质细胞瘤难以区分。然而，IDH1 的阴性表达和CD34 的频繁阳性表达有助于确诊。PLNTY 中未见明显的异型性或有丝分裂活动，根据ILAE 自2011 年起的分类方案，PLNTY 被归为WHOⅠ级肿瘤。在绝大多数PLNTY中可以观察到MAPK 通路的异常，如BRAFV 6 0 0 E突变。
2.3 局限性星形细胞胶质瘤在GRE 中的特征
局限性星形细胞胶质瘤在2021WHO 更新后包括毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）、有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、脊索样胶质瘤和星形母细胞瘤。PA 是儿童中最常见的脑肿瘤之一，多数发生在小脑或间脑/视神经通路。
严格来说，PA 并不总是被视为典型的长期癫痫相关肿瘤，因为它们通常不以长期癫痫史为主要临床表现，但在许多慢性癫痫手术系列中，PA已被遇到，并且在最新研究中被归类为LEAT 之一。
在磁共振成像上，PA 的典型表现为囊肿伴随钆增强的壁结节。这种肿瘤是一种良性星形细胞肿瘤，具有特征性的双相组织学特征，包括由毛状双极细胞、罗森塔尔纤维和嗜酸性颗粒体组成的致密纤维组织，以及由少突胶质细胞样细胞组成的松散微囊组织。大多数PA 的分子特征是KIAA1549:BRAF 融合导致的MAPK 通路改变，KIAA1549:BRAF 是指KIAA1549 基因与BRAF 基因发生的融合突变。这一改变在小脑PA 中比在大脑PA 中更为常见。
这种融合是由于7q34 位置上的大约2Mb 片段的串联重复造成的，导致BRAF 基因的N 端调控域丢失，进而激活下游的R A S / M A P K 信号通路。KIAA1549:BRAF 融合在PA 中的发生频率非常高，超过70% 的PA 患者中可以检测到这种融合，特别是在小脑PA 中，其检出率约为90%，而在大脑PA 中的检出率约为50%。
除了KIAA1549:BRAF 融合，还有其他一些影响MAPK 通路的基因改变，包括BRAF V600E 点突变、NF1 缺失、FGFR1 突变和融合等，但这些改变的发生率较低。KIAA1549:BRAF融合的识别对于PA 的诊断具有重要意义，尤其是在组织病理学发现不明确或需要个体化治疗选择时。此外，这些分子异常也提示了潜在的治疗靶点，例如BRAF 或MAPK 通路的抑制剂。
初步的临床试验已经表明，BRAF 抑制剂在治疗携带BRAF融合的儿童胶质瘤中显示出一定的疗效。然而，对于BRAF 抑制剂如何影响MAPK 通路的组分以及这些通路与PI3K/AKT/mTOR 通路之间的联系，我们的理解仍不完全。尽管如此，这些分子标志物的识别和靶向治疗的开发，为PA 的治疗提供了新的视角和希望。
3. 小结与展望
GRE 的发生与多因素相关，常见的临床危险因素包括年龄，肿瘤体积，肿瘤生长位置等。多数低级别GRE 相关肿瘤都具有年龄较小、位于颞叶或岛叶、肿瘤体积较小等特征。临床影像学及组织病理学也在不同类型的肿瘤中表现出不同特征。虽然在组织病理学谱及形态学是异质性的，但是在免疫微环境及分子改变上有着相似的特征，包括神经元兴奋性传递增强、抑制性传递受损、BRAF、MYB、FGFR 1 和PIK3CA 基因的突变等。
它们不仅参与肿瘤的增殖侵袭等过程，还与GRE 的发生密切相关，并可能作用于mTOR 信号通路。GRE 的治疗方面，已知几种被批准用于治疗非癌性疾病的药物对这些失调的机制起作用。因此，它们代表了一种可能的已经可用的治疗方法，可以重新用于解决癫痫发作和肿瘤生长和进展。临床治疗策略也逐渐从单一靶向癫痫或肿瘤细胞的药物转向开发能够同时靶向正常脑细胞和肿瘤细胞之间复杂相互作用的新型化合物。
本综述通过阐述胶质瘤中致痫机制，并联系胶质瘤WHO 分类，将胶质瘤WHO新分类与GRE 内在特征相联系，期望在临床工作中对胶质瘤的诊治工作具有参考作用，在胶质瘤与癫痫的共治中寻找一条可行的方案。
来源：邱浩,薛箕山,杜鹏.WHO分类下胶质瘤相关癫痫特征的研究进展[J].癫痫杂志,2025,11(01):57-62.
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