作者：刘明熙，刘宏毅，南京医科大学附属脑科医院神经外科；唐祥龙，肖红，南京医科大学附属脑科医院研究所
胶质瘤起源于神经胶质细胞，是脑部最具侵袭性的肿瘤，影响各个年龄段的个体。目前，放疗在胶质瘤的综合治疗中发挥了一定作用，但是由于胶质瘤本身的放疗抵抗性以及放疗所引发的副反应，极大地限制了其对胶质瘤的治疗效果。因此，如何提高放疗对胶质瘤的疗效成为研究的重点。
在过去几十年里，许多放疗增敏策略蓬勃发展，包括DNA前体碱基类似物、醛脱氢酶抑制剂和DNA修复抑制剂等。然而，这些传统的放疗增敏剂或多或少都存在一定的局限，其中主要缺陷包括难以穿透血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)、特异性差及循环半衰期短等，迫切需要在放疗增敏领域寻求新的突破。
近些年来，纳米技术在生物医学领域取得了重大进展，为诊断和治疗胶质瘤提供了新的方法。大量的研究表明，各种纳米材料已被广泛运用以提高放疗的疗效。纳米材料具有独特的物理、化学和生物学性质，利用这些纳米材料作为放疗增敏剂或其载体，能够在放疗中显示出克服各种现有阻碍的潜力，从而为提高胶质瘤的放疗敏感性开辟广阔的前景。本文就纳米放疗增敏剂在胶质瘤中的相关研究做一综述。
1. 纳米放疗增敏剂
纳米放疗增敏剂是一类基于纳米技术的材料，可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，从而增强放射治疗的效果。纳米放疗增敏剂作为一种纳米材料，具有独特的物理化学性质，在脑胶质瘤治疗中表现出显著的可行性。
首先，纳米放疗增敏剂具有靶向性，能够通过表面修饰提高BBB穿透率并靶向脑胶质瘤，从而提高胶质瘤区域的放射线吸收效率，增强放疗的特异性，减少对周围正常组织的损伤。
其次，纳米放疗增敏剂在血液循环中具有较高的稳定性，可以延长其在体内的半衰期，从而增加增敏剂在肿瘤部位的累积。此外，纳米材料具有载药功能，可以作为药物递送载体，将传统的放疗增敏剂封装在纳米颗粒内，提供额外的保护层。这不仅减少了增敏剂与外部环境的相互作用，还防止了其过早分解和失活。
最后，纳米材料具有多功能性，可以将放疗增敏剂与化疗药物、基因药物和免疫药物等融合为一个整体，实现多模式协同治疗脑胶质瘤，从而极大地提高治疗效果。通过充分利用这些独特的理化性质，纳米放疗增敏剂在脑肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。
2. 纳米放疗增敏剂的分类
纳米材料的优势使其处于生物医学应用的前沿，为肿瘤治疗提供了多种可能性。一方面，有些纳米材料自身具有放疗增敏的性质，可作为放疗增敏剂从而达到放疗增敏效果。另一方面，纳米材料可以作为药物递送载体，装载放疗增敏剂、化疗药物、基因药物等，在实现放疗增敏的同时，协同其他治疗方式共同治疗脑胶质瘤。根据目前研究表明的纳米放疗增敏剂的理化特性以及增敏机制，用于胶质瘤的纳米放疗增敏剂主要分为两大类。
第一大类是基于纳米材料本身固有的放疗增敏特性，可细分为三小类：(1)高原子序数金属纳米材料，促进辐射能量在胶质瘤内部积聚，提高放疗疗效；(2)金属氧化物类纳米材料，催化
第二大类主要涉及利用纳米药物递送系统与各种治疗方式协同放疗增敏，也可细分为三小类：(1)化疗与放疗协同，许多化疗药物如
2.1 纳米材料本身放疗增敏
随着相关研究的不断进展，纳米材料在生物医学领域持续开辟新的视野。大量研究表明，具有放疗增敏特性的纳米材料可以放大电离辐射能量的沉积，催化活性氧的产生，进一步诱导肿瘤细胞死亡。此外，它们还具有抑制自噬和DNA损伤修复的能力，从而增加了肿瘤细胞对放射损伤的敏感性。
2.1.1 高原子序数纳米材料
高原子序数纳米材料具有X射线衰减特性，当放疗产生的电离辐射作用于高原子序数纳米粒子时，由光电效应所产生的次级电子具有加速DNA双链断裂的能力，最终诱导肿瘤细胞死亡。金纳米颗粒和银纳米颗粒是最常见的两种高原子序数纳米放疗增敏剂。Dong等的研究发现，金纳米颗粒与低剂量放疗联合应用可以与高剂量放疗产生几乎相同的治疗效果，表明金纳米颗粒具有突出的放疗增敏作用。
Zhao等利用一种DNA适配体和纳米银制备了用于胶质瘤放疗增敏的银纳米颗粒。其中，DNA适配体可选择性靶向胶质瘤，因为它与胶质瘤细胞膜上大量表达而正常细胞不表达的核蛋白具有高度亲和力。研究结果表明，所制备的银纳米颗粒放射增敏比为1.62,显著提高了胶质瘤放疗的疗效，并将荷瘤小鼠的中位生存期延长至45 d。
除此之外，钆也具有放疗增敏的能力，Lai等利用脐带间充质干细胞和金属钆等成分合成了一种新型钆纳米颗粒，该纳米颗粒可以在磁导航的指引下穿透BBB并靶向胶质瘤，增加其在肿瘤部位的积聚。在荷瘤大鼠模型中，所构建的新型钆纳米颗粒显著提高了放射治疗的疗效，有效抑制了荷瘤鼠脑内胶质瘤的生长并显著延长了其生存时间。
2.1.2 金属氧化物纳米材料
氧化铁纳米放疗增敏剂是金属氧化物中较为常见的一种，其放疗增敏的主要机制是通过芬顿反应实现的。在氧化铁纳米放疗增敏剂的催化下，过氧化氢生成高活性的羟基自由基，导致DNA损伤，最终诱导肿瘤细胞死亡。Zhang等设计了一种氧化铁纳米放疗增敏剂，放射增敏比为1.80，远高于传统的放疗增敏剂；该纳米增敏剂放疗增敏的机制涉及早期细胞保护性自噬的减少和后期钙依赖性凋亡的增加。
此外，Minaei等利用
2.1.3 非金属纳米材料
除了金属及其氧化物纳米放疗增敏剂，一些具有放疗增敏特性的非金属纳米材料也可以配制成纳米放疗增敏剂。石墨烯能够通过氧化应激诱导DNA损伤、线粒体损伤等途径，最终导致细胞凋亡。Shirvalilou等制备了一种磁性氧化石墨烯纳米放疗增敏剂，其能够在1.3 T外磁场作用下成功靶向胶质瘤，与放疗联合使用时具有明显的协同效应；该纳米放疗增敏剂可以将放疗诱导的细胞凋亡水平相较单一放疗提高2.13倍，具有强大的放疗增敏作用。
此外，Zhang等设计了含有丙戊酸的双功能介孔二氧化硅纳米颗粒，其特异性靶向胶质瘤细胞，并在酸性条件下释放丙戊酸；与单独使用丙戊酸放疗增敏相比，介孔硅放疗增敏剂显著增强了放疗对肿瘤细胞的杀伤作用。值得注意的是，与其他类型的肿瘤相比，非金属放射增敏剂在胶质瘤中的应用不太广泛，因此进一步开发非金属纳米放疗增敏剂治疗胶质瘤具有重要意义。
2.2 纳米药物递送系统协同放疗增敏
胶质瘤的治疗方法是以手术为主，术后辅以放疗和化疗。然而，单一的治疗手段难以治愈胶质瘤，因此需要整合多种治疗方法，实施协同治疗。目前，利用纳米材料对胶质瘤放疗增敏的策略主要包括化疗增敏放疗、基因治疗增敏放疗和免疫治疗增敏放疗。
2.2.1 化疗增敏放疗
目前，化疗是临床治疗胶质瘤的主要方式之一，多种化疗药物，如顺铂、姜黄素、紫杉醇和
Wang等构建了一种肿瘤细胞膜包裹的装载紫杉醇的仿生智能纳米放疗增敏剂，在体外和体内研究中都显示出抑制胶质瘤的卓越能力。肿瘤细胞膜可以通过肿瘤细胞自我识别的机制，对同型肿瘤精准识别黏附，实现纳米增敏剂向胶质瘤部位的定向迁移。紫杉醇可增强微管蛋白聚合和微管稳定性，将肿瘤细胞增殖周期阻滞在G2/M期，从而放大DNA损伤效应。此外，下调的磷酸甘油激酶1可以破坏肿瘤细胞的能量供应，达到协同增敏放疗的目的。
阿霉素作为一种常用的化疗药物，也被广泛应用于胶质瘤放疗增敏的研究中。Hua等设计了一种乏氧响应性的包载阿霉素的纳米放疗增敏剂，该纳米制剂通过尾静脉注入荷瘤鼠体内后，在脑靶向肽的作用下穿透BBB并富集于胶质瘤区域。在胶质瘤肿瘤微环境的乏氧条件下，该纳米放疗增敏剂可以释放所包载的阿霉素，导致肿瘤细胞DNA损伤，增强放疗对肿瘤的杀伤作用。
2.2.2 基因治疗增敏放疗
基因治疗是一种创新且高度专业化的医学方法，旨在将遗传物质精准地输送到特定的肿瘤细胞中，通过调节凋亡相关基因的表达，操纵相应的生物信号通路来杀伤肿瘤细胞。纳米材料作为一种递送载体，可以将基因药物精确地递送到靶细胞中，从而减轻脱靶效应。有研究表明，一些特定基因或基因诱导蛋白(如血管内皮生长因子、凋亡抑制蛋白、
例如，共济失调毛细血管扩张突变基因在修复放疗引起的DNA双链断裂中起着重要作用。因此，应用针对该基因的抑制剂可以减少肿瘤细胞内该基因的表达，从而增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。Liu等利用细胞囊泡设计了一种基因编辑递送纳米系统，可以在体内进行
另外，Pang等利用基因药物制备了一种可以下调表皮生长因子受体的纳米放疗增敏剂，经过放疗干预后，表皮生长因子受体蛋白的表达显著下降，肿瘤细胞周期停滞在G1期，且细胞凋亡显著增加。因此，基因药物为增强胶质瘤放疗疗效提供了重要机遇。
2.2.3 免疫治疗增敏放疗
有研究表明，免疫系统在放射治疗中起着重要作用。用免疫药物刺激机体免疫系统可以降低抑制肿瘤生长所需的放疗剂量；反之，当免疫系统受到抑制时，则需要更高的放疗剂量来抑制肿瘤生长，这足以表明免疫系统可以显著影响放疗的治疗效果。为研究免疫治疗和放疗协同治疗胶质瘤的潜力，Chen等将纳米金作为放疗增敏剂与免疫原性细菌外膜囊泡混合，获得了具有免疫原性的纳米放疗增敏剂；在所有接受该纳米制剂和放疗联合治疗的荷瘤小鼠中，胶质瘤生长的抑制作用比单纯接受放疗的小鼠更明显。
免疫原性纳米放疗增敏剂的应用为胶质瘤放疗增敏开辟了一条新途径。此外，已有研究表明，放疗可以诱导肿瘤细胞中免疫检查点，如程序性死亡受体1/配体1(programmed death 1,PD-1/programmed death ligand 1,PD-L1)的升高。这种升高会使细胞毒性T细胞难以正常识别肿瘤细胞，导致肿瘤产生免疫逃避，从而降低放疗疗效。
免疫检查点抑制剂能够减少这种免疫逃避，帮助免疫系统更有效地识别肿瘤细胞，提高放疗疗效。Tian等利用细胞外囊泡构建了一种包载PD-L1 RNA干扰剂的纳米递送系统，该纳米放疗增敏剂能够降低胶质瘤中PD-L1的表达，减少免疫逃避现象，从而实现免疫治疗与放疗的协同，增强胶质瘤的放疗敏感性。
3. 展望与未来
近年来，纳米技术的发展为胶质瘤的治疗带来了新的希望，特别是纳米放疗增敏剂在胶质瘤中的应用展示了显著的潜力。首先，纳米放疗增敏剂的主要作用是提高放射治疗的效果，通过纳米材料的使用，能够显著增强放射线对肿瘤细胞的杀伤力，未来的研究可以集中于开发更高效、更稳定的纳米材料，以进一步提升放疗增敏效果；
其次，靶向递送是纳米技术在胶质瘤治疗中的一大亮点，通过表面修饰，纳米放疗增敏剂可以特异性识别并结合胶质瘤细胞表面的特定受体，从而实现精准递送，这种靶向递送能够显著减少对正常脑组织的损害，提高治疗的安全性和有效性，未来的研究可以致力于提高靶向递送的精确度和效率，开发更为智能的纳米载体，以实现更为有效的靶向治疗；
最后，通过将放疗、化疗和免疫疗法等多种治疗手段结合，纳米放疗增敏剂可以提供更为全面的治疗效果，多种治疗手段的结合可以发挥协同作用，提高治疗效率，减少单一治疗方式的局限性，未来的研究将探索更多的组合疗法，以实现更高的治疗效率和更少的副作用。
4. 总结
利用纳米放疗增敏剂增强胶质瘤放疗敏感性是一个新兴的跨学科领域，涉及多学科的综合研究和探索。尽管近年来纳米放疗增敏剂的研究取得了重大进展，但这一领域的探索仍处于初级阶段，尚存在许多未解决的挑战。首先，纳米材料的生物安全性和相容性是前提，由于纳米材料在血液中具有较长的循环时间和较低的代谢率，它们在生物体内有足够的时间发挥毒性作用，因此，应致力于提高纳米材料的代谢能力，以及研发易于生物降解的新型纳米材料；
其次，纳米材料作为载体对药物释放的精确控制对于保证整个治疗过程的收益最大化至关重要，尽管纳米材料具有将药物运送到肿瘤部位的能力，但药物的过早或过晚释放可能会降低治疗的有效性，精确控制药物的释放仍具有一定的挑战；最后，胶质瘤具有异质性，不同类型的细胞可以在同一肿瘤内共存，纳米放疗增敏剂在肿瘤不同区域的有效性可能会有所差异，这种肿瘤的异质性给纳米材料的治疗带来了巨大挑战。
总之，纳米放疗增敏剂在增强胶质瘤对放射治疗的敏感性方面具有巨大的潜力。然而，为了实现其最大的临床价值，它们也需要克服一定的困难和挑战。随着科学研究的不断进展，纳米放疗增敏剂必将在胶质瘤治疗中发挥越来越重要的作用。
来源：刘明熙,唐祥龙,肖红,等.纳米放疗增敏剂在胶质瘤中的研究进展[J].临床神经外科杂志,2024,21(05):577-580.
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