作者：王琪，王鸿，范小琳，李亮，卢青，高俊宏，兵器工业卫生研究所

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury， TBI)是指患者头部受到创伤而导致各种创伤性脑部疾病，包括由交通事故、高处坠落、运动、战争等引起的颅脑损伤。TBI会导致神经功能异常、神经细胞缺失及胶质细胞死亡等，严重时可能会导致死亡。TBI在世界范围内每年都会影响1 000万以上的人群，是医学领域研究的焦点。

新战争模式下，爆炸致创伤性颅脑损伤(blast induced traumatic brain injury， bTBI)已成为“现代战争的特征性创伤”，爆震伤及弹道伤是bTBI的特有损伤形式，爆炸导致的冲击波通过大脑传播是bTBI的首要致伤因素。bTBI的病理生理机制非常复杂，不仅包括冲击波对颅骨和(或)头部旋转的直接影响，还包括通过大血管或心血管稳态机制在胸部和大脑之间的间接影响。

随着医学和防护技术的进步，bTBI的致死率有所下降，根据头部损伤的形态和严重程度，bTBI幸存者经历创伤后产生的并发症可持续数天、数月甚至数年，大量bTBI患者长期存在损伤缺陷。bTBI不仅会威胁人类生命健康，还会带来社会经济负担，降低民众的生活质量与幸福感。bTBI会导致多种精神疾病及亚临床症状的发生，特别是精神类疾病如攻击性、抑郁焦躁以及bTBI后冲动相关综合征，包括焦虑在内的心理障碍。

1. bTBI流行病学概况

根据美国国防部和退伍军人颅脑损伤中心的数据，自2000年以来，约有38万军人被诊断为bTBI，这些数据可能远低于真实发病率。美国政府为TBI的治疗和研究做出了巨大的支出，美国国防部拨款9亿美元用于研究bTBI，6亿美元用于治疗bTBI和创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder， PTSD)，3亿美元用于研究其发病机制。bTBI会引起急性和慢性神经系统疾病。

bTBI后急性期的主要症状是恶心、头昏、头痛、视力模糊、听力变化、疲乏无力和认知变化，长期的影响是记忆与执行功能的缺陷，同时伴有情绪与行为方面的问题，表现为情绪不稳定、易激惹、抑郁与焦虑样情绪。抑郁症作为bTBI后最常见的精神疾病之一，属于世界范围第三大负担性疾病，临床特征主要表现为情绪低落、焦虑、失语和认知功能障碍。

认知功能障碍包括思维、记忆力、执行力、注意力等行为的障碍，如思维紊乱、缺乏连贯性和逻辑性、语言组织能力弱，前后表述不连贯、缺乏注意力、短期学习记忆障碍、长期记忆障碍、辨别空间方位的空间记忆障碍等。在bTBI患者中出现了认知功能缺陷，bTBI后的士兵容易表现出逆行或顺行性遗忘和执行功能减退行为。

bTBI后认知功能障碍的机制研究较多，对于慢性神经退行性疾病机制研究较少。慢性神经疾病包括认知功能障碍和心理功能障碍，如失忆、头痛、焦虑、人格变化以及长期负面效应等。对军事人员而言，这些症状非常危险，因为军事人员常常被迫以致命方式迅速做出决策。另外，在长期军事行动中普遍存在的反复暴露也有可能增加危险，使得bTBI后的病症更加严重。

bTBI后神经行为症状多发生于伤后半年到一年，抑郁和焦虑是最常见的诊断结果，病症会长期存在。生物、心理和社会因素均可导致bTBI后精神障碍的相对风险增加。bTBI还可通过破坏人际关系和职业发展引起社会压力，导致患者被孤立或失业。临床试验发现，bTBI后神经行为症状的发病率高达30%，bTBI后精神障碍的发生率是健康人群的10倍。

近年来，人们对bTBI与心理认知功能之间关联的理解有了长足的进步。当bTBI生存率越来越高时，上述损伤的神经行为后果逐渐受到关注。事实上，各种研究为在军事环境下无效应冲击波暴露史和上述非健康神经行为条件之间建立联系提供了有说服力的证据。bTBI精神卫生表现的性质和病因，包括脑功能障碍与心理创伤结合、认知、情绪、躯体症状等相关因素较为复杂，一直是近期流行病学和机制研究的热点。

人类与啮齿类动物的大脑具有相似性，包括一个旨在对威胁刺激做出及时反应的防御系统和行为抑制系统，这个系统可以抑制那些加剧危险的行为。同时大脑中许多系统会协同工作，参与不同层次的回路。

神经功能障碍的显著特征之一是行为学的改变，这种改变也是检测精神障碍动物模型造模成功与否的重要指标。旷场、明暗穿梭、高架十字、糖水偏好和水迷宫实验可以对啮齿类动物的学习记忆、认知功能、情感、感觉和动作的改变进行评估，采用各种行为学方法，探究它们在动物运动、认知和学习记忆、情绪行为等方面的作用。

2. bTBI神经行为研究现状

2.1 焦虑抑郁样行为

焦虑作为一种情绪，其特征为内心混乱的不愉快状态，同时伴有部分神经异常行为，表现为肌肉紧张、感到不安、疲劳和注意力下降等。焦虑作为一种主观负面情绪，其主要来源于对预期事件结果的恐惧。焦虑涉及到对未来可能发生威胁的预期，是一种持续的延误状态，可在没有威胁的情况下持续存在。

临床研究中将焦虑定义为一种长期的特征，该特征在不确定条件下会出现非适应性的过度警惕和对潜在威胁的高估。同时在动物实验中认为焦虑是一种扩散式威胁引起的暂时行为状态，焦虑来源于动物对于恐惧刺激表现出的情绪反应，遇到恐惧威胁刺激时会表现出不同行为：逃跑、躲避、颤抖及僵直等。焦虑作为对威胁、心理应激的正常反应，是正常且重要的生存本能，但是当焦虑在错误的时间频繁地或长时间地剧烈发生，对正常生活造成影响时，这种异常的焦虑情绪体验即是焦虑症。

有研究报道诊断为bTBI的退伍军人随着时间推移发生焦虑和抑郁障碍的可能性增加，在暴露于bTBI的退伍军人中，约50%的bTBI患者会发生焦虑症，88%的患者发生抑郁，60%的患者表现出PTSD特征。啮齿类动物社会化程度高，爆炸冲击波引起的颅脑损伤可诱导啮齿类动物产生焦虑和抑郁样行为、认知功能损伤及社交行为与物质使用障碍。

焦虑可以通过利用啮齿类动物探索周围环境的自然欲望和对开放空间的恐惧之间的冲突来评估。高架十字迷宫等测试通过测量动物在暴露区域花费的时间等参数来评估焦虑：将大鼠或小鼠置于迷宫四臂交界处，其中两臂被封闭，两臂开放。将动物面向开放臂放置，记录在迷宫开放臂或闭合臂停留的时间或进入次数。啮齿类动物在闭合臂上花费的时间与焦虑相关，在闭合臂待得越久焦虑水平越高，因为动物缺乏探索欲从而不去开放臂活动。

强迫游泳实验也可用来评估啮齿类动物抑郁行为：将小鼠或大鼠置于充满水的透明罐中，测量其逃避相关的活动行为，以评价抑郁状态。在水槽中不动的时间增加与抑郁特征相关，如行为绝望和脱离压力应对。糖水偏好实验可用于评估动物的快感缺乏情况，而快感缺乏可作为情感障碍(如抑郁症)的一种表现形式。参考前人的研究可知，大鼠快感缺乏的评价指标糖水偏好率降低说明其表现出了抑郁症状。

Beamera等研究bTBI及其长期后果影响，研究发现相对于假手术组，bTBI组大鼠翻正时间显著增加；旷场实验与高架十字迷宫中，与对照组相比，bTBI组大鼠中央活动时间、开放臂花费时间显著减少，bTBI组大鼠出现显著行为障碍。Huang等使用激波管建立大鼠bTBI损伤模型，利用旷场实验评价大鼠抑郁情绪，检测大鼠在中央区域花费时间、移动总距离、直立次数等，bTBI组大鼠发生了行为学改变，表现出了抑郁状态。

Jitsu等使用激光诱导bTBI模型，对大鼠进行自发活动、高架十字迷宫和强迫游泳等行为学检测，通过高架十字迷宫试验和强迫游泳实验，bTBI组大鼠表现出明显较高水平的焦虑相关和抑郁样行为。Lucke-Wold等使用50 psi的冲击波建立了bTBI模型，通过高架十字迷宫、强迫游泳和Morris水迷宫测量相关行为变化，在爆炸后21 d， bTBI组大鼠出现了显著的学习中断，抑郁情绪增强，伴持续性tau蛋白变化。bTBI后出现抑郁样症状在很多研究中均有表述，旷场中休息时间增多、中央区域停留时间与运动距离减少，高架十字中开放臂花费时间减少等，均表明动物缺乏探索欲望，表现出抑郁样的现象。

2.2 学习认知改变

记忆是人脑对过去经验的保持和再现，它是进行思维、想象等高级心理活动的基础。应激、衰老、代谢综合征及危险基因等都是引起记忆障碍的危险因素。在哺乳动物脑中，学习与记忆功能很大程度上由内侧颞叶所承担。内侧颞叶主要由海马、内嗅皮层、鼻周皮层等脑区组成，这些脑区之间相互连接，并各自承担不同的学习与记忆功能。其中，内嗅皮层作为皮层与海马间信息传递的重要“站点”，具有重要的作用。

Morris水迷宫实验是一种经典的神经行为学评估实验，利用大鼠会游泳又惧怕水的天性，强迫其在迷宫中游泳，该实验可用于啮齿类实验动物空间学习记忆能力、运动能力的海马依赖性测试。平衡木实验主要被用于评估动物的运动协调能力和运动学习记忆能力。

有研究发现bTBI患者认知缺陷、学习记忆和高级执行功能受损，在动物模型中的bTBI可影响参与认知的前额叶和海马区域。新物体识别可评价bTBI后啮齿类动物的识别记忆，使用Morris水迷宫、Barnes迷宫和Y迷宫可研究空间工作记忆。Shi等使用简易爆炸装置建立了bTBI模型，研究了bTBI导致不同程度的认知和行为损害，通过Morris水迷宫实验评估bTBI模型的认知功能，爆炸导致大鼠采集阶段逃避潜伏期增加，bTBI大鼠出现持续认知缺陷。

海马和运动皮层一直是研究爆震暴露后认知缺陷的感兴趣区域，因此有必要研究爆震导致的海马或运动皮层内的慢性病理学变化如何导致这些精神损伤的发生。Dickerson等将雄性大鼠暴露于重复爆炸超压(约17 psi)，并评价对海马和运动皮层的慢性行为，结果表明，反复爆震暴露导致伤后36周出现抑郁样行为，伤后2周和52周出现焦虑样行为。

Miyai等研究bTBI患者中出现高级脑功能障碍和PTSD，研究者建立了bTBI模型检测大鼠焦虑相关行为和运动功能障碍，结果发现暴露后7 d bTBI大鼠的轴突损伤评分显著升高，出现运动功能障碍。bTBI后认知障碍发生的机制相当复杂，认知障碍的产生主要是因为大脑组织的直接结构损伤、大脑中神经递质的作用改变以及炎症反应。bTBI后语言系统及空间记忆有关的左侧脑室旁额叶被损坏，导致的直接结果是降低了记忆储备，即导致认知障碍的发生。

2.3 运动功能缺陷

诊断为bTBI的退伍军人表现出平衡和前庭运动协调问题，症状包括头晕、眩晕、姿势不稳和串联步态受损。使用台阶实验、爬梯实验、转棒实验和平衡木实验等可测量啮齿类bTBI动物模型的平衡和步态障碍。转棒实验由Dunham和Miya发明，常用于中枢神经系统疾病和创伤对啮齿类动物运动协调性的神经影响。Kawauchi等使用激光建立bTBI模型，并在暴露后7 d进行运动学功能评估，结果发现暴露后7 d表现出运动功能缺陷持续加重，表明脑暴露引起运动功能障碍。

Tsuda等在第1、4和7天，通过爆震超压波诱导雄性大鼠重复bTBI，结果表明轻度、重复的bTBI诱导的中枢运动系统单胺能输入失调可能导致痉挛和平衡残疾。bTBI可引起运动功能异常，导致运动协调功能障碍，进而导致皮层和海马区域神经元损伤，bTBI后急性期运动功能损伤最严重。

bTBI后观察到的大多数运动缺陷发生在置于爆炸管出口端的动物中，位于爆炸管内受到多次爆炸冲击的动物发生运动缺陷。重复爆炸暴露与管口反射压有助于TBI的形成，导致动物运动功能缺失。利用Morris 水迷宫实验进行的多次爆炸研究表明，在爆炸暴露后24 h存在运动功能缺陷，但在随后的时间说法不一，与冲击波的大小和动物布放位置有关。

3. 展望

bTBI可导致长期认知功能障碍、抑郁样行为、运动功能障碍等，利用旷场测试、Morris水迷宫、Y迷宫、Barnes迷宫等空间探索和新型物体识别测试等方法可研究bTBI的认知行为缺陷。整体来说，bTBI后慢性行为缺陷为焦虑、听觉缺陷、识别记忆缺陷和恐惧条件反射，通常在爆炸暴露后1周～1个月观察到，这表明暴露于原发性轻度bTBI可导致持续性焦虑、听觉、恐惧条件反射和识别记忆缺陷。

在将啮齿动物置于生物激波管内的研究中，研究人员在爆炸暴露后24 h通过Morris水迷宫实验观察到记忆行为缺陷，但在更长的时间点上未观察到记忆认知行为缺陷，这与损伤的严重程度与持续时间相关，动物在激波管中的位置与头部是否有固定保护装置在bTBI行为影响中起着重要作用，因此需选择合适的行为测试试验来评估神经行为学变化。

bTBI给患者健康带来了很多方面的危害，不仅减少患者自身寿命，而且明显增加由于该病症所造成的直接和间接经济损伤，使疾病成为家庭、社会负担。越来越多的流行病学研究开始关注人群bTBI后表现出的神经行为变化，未来需要更多的流行病学以及实验室研究进一步探讨bTBI后人群的神经行为变化及其机制，这具有十分重要的公共卫生学意义。bTBI后神经功能异常的诊断标准有待完善，需要多方寻找 bTBI后神经行为异常的诊断标准。

来源：王琪，王鸿，范小琳，等.爆炸致创伤性颅脑损伤后神经行为学改变的研究进展[J].创伤外科杂志，2024，26(07):496-500.

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