作者：河北师范大学生命科学学院（陈皓洁、王飞、康韶萌、常彦忠）；河北医科大学第二医院（孙晓枫、闫鸿杉、刘汉杰、刘晓鹏）

细胞铁死亡概述：在2012年Dixon等首次提出一种新的细胞死亡形式-铁死亡（ferroptosis），其显著特征是细胞内铁的积累。铁死亡的本质是在消耗谷胱甘肽（glutathione，GSH）或谷胱甘肽依赖的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidone，GPX4）的同时，铁诱导的脂质活性氧的积累及细胞膜不饱和脂肪酸的耗竭。

脂质活性氧的过度积累将导致细胞作出氧化应激反应，从而对脂质、蛋白质和核酸造成不可修复的损伤，最终导致细胞死亡。在形态学、生物化学和遗传学等特征方面，铁死亡既不同于细胞凋亡，也不同于细胞坏死和细胞自噬性死亡。对于正在发生铁死亡的细胞来说，氧化应激水平增高，其形态学标志主要有：线粒体嵴被破坏，线粒体膜的密度增大。目前随着对细胞铁死亡研究的逐渐深入，发现铁死亡与越来越多的疾病的发生发展相关。

1.细胞铁死亡的发生机制

脂质代谢与铁死亡，铁死亡标志特征是铁依赖的脂质过氧化氢积累并达到细胞致死的水平。多不饱和脂肪酸（poly unsaturated fatty acid，PUFA）中含有易于提取的双烯丙基氢原子，易发生脂质过氧化，是细胞实现铁死亡所必需的。因此，PUFA的丰度和位置决定了细胞内脂质过氧化的程度，从而决定了细胞发生铁死亡的程度。

游离的PUFA是合成脂质信号传导递质的底物，但其必须被酯化成膜磷脂并经过氧化才能成为铁死亡的信号。脂质组学研究表明，含有花生四烯酸（ardchidonic acid，AA）或肾上腺酸（AdA）的磷脂酰乙醇胺（phophatidyl ethanolamine，PE）是关键的磷脂，它们经过氧化，驱动细胞走向铁死亡。例如ACSL4和LPCAT3是调控铁死亡的关键酶。ACSL4是长链脂酰CoA合成酶（acyl-coenzymeA（CoA）synthetase，ACSL）家族的一员，在体内催化脂肪酸分解合成脂酰CoA。

首先，ACSL4将花生四烯酸和肾上腺酸分别合成花生四烯酰CoA（AA-CoA）和肾上腺酰CoA（AdACoA），后两者进一步通过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferase3，LPCAT3）参与磷脂酰乙醇胺等膜磷脂的合成。这些合成的膜上长链多不饱和脂肪酸常常可通过亚铁离子，由脂氧合酶催化氧化生成PEAA-OOH和PE-AdA-OOH，从而诱导细胞发生铁死亡。如果ACSL4和LPCAT3缺失，减少底物的量，从而对抑制细胞铁死亡有积极作用。相反如果给予细胞花生四烯酸或及其他不饱和脂肪酸，将有可能导致细胞发生铁死亡。

2.氨基酸和谷胱甘肽代谢与铁死亡

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，含有巯基，是体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂。其中，半胱氨酸的量可以限制谷胱甘肽的生物合成因而可调控细胞铁死亡。同时，谷氨酸也是合成谷胱甘肽的组分之一，谷氨酰胺是谷氨酸与胺的合成产物，所以谷氨酸和谷氨酰胺也可以调节细胞铁死亡。

从半胱氨酸的角度来说，已有研究表明，细胞可以不用摄入胱氨酸，而是通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统Xc-，由甲硫氨酸合成半胱氨酸。因此如果抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统Xc-，甲硫氨酸就无法合成半胱氨酸，谷胱甘肽的合成受阻，细胞抗氧化能力下降，将会诱发细胞发生铁死亡。此外，谷氨酸也可以通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统Xc-转化为胱氨酸。如果谷氨酸的含量过高，那么转化的胱氨酸也随之增多，就会出现反馈抑制，即生成的过量的胱氨酸会反过来抑制逆向转运系统Xc-，使胱氨酸的合成量减少，从而抑制谷胱甘肽的生成，进而诱导铁蛋白发生沉积。

另外在自然状态下，人体中含有高浓度的谷氨酰胺。其具有重要的生物学意义：谷氨酰胺既可以为三羧酸循环提供燃料，也可以为脂质的生物合成过程提供必要的原料。如果谷氨酰胺的含量不足，或者其分解过程受到抑制，就会生成的谷氨酸减少，这将可以弥补由于上面提到的谷氨酸含量过高导致的谷胱甘肽生成遭到抑制的现象，从而使谷胱甘肽正常生成，抑制活性氧及脂质过氧化物的积累，从而抑制细胞发生铁死亡。

3.p53基因与铁死亡

p53基因是一种常见的抑癌基因，它除了具有阻滞细胞周期、维持基因组稳定的功能外，还可以通过脂质氧化，能量代谢等途径抑制肿瘤的发生，但是当抑癌基因p53发生了突变，不仅不能抑癌，还会促使癌症的发生。

最新研究表明，p53还与铁死亡相关。在调节铁死亡的过程中，主要有两条途径：首先是通过调节DPP4来调节铁死亡，其次是通过调节谷胱甘肽来对铁死亡进行调控。

4.脑膜瘤与铁死亡

脑膜瘤是一种在硬脑膜处生长的，由癌变的脑膜上皮细胞组成的肿瘤，具有浸润性生长的特点，可以对周围的组织产生压迫。脑膜瘤大多是良性肿瘤，多采用手术切除，但由于其生长特点，往往手术切除不够彻底，从而导致复发率高。并且脑膜瘤的恶性检出率不高，但由于病例较少等因素，误诊率和漏诊率都较高，所以病死率很高。然而，在某些特定条件下，铁在许多生物过程中原本有益的生化特性可能会成为一个缺点，也就是说，当铁没有被屏蔽时，即其处于“游离”状态时，可以催化含氧物质的单电子还原，发生Fenton反应，进而导致血红蛋白病等铁超负荷的疾病。

处于“游离”状态的铁主要与可变铁池相关。可变铁池中既含有Fe3+，也含有Fe2+，但主要含有Fe2+。可变铁池在细胞内主要的调节方式有两种：第一种是自身反馈调节:如果细胞LIP含量过高，一方面转铁蛋白受体1（TfR1）的表达量会下降，使得Fe3+的摄入量减少，另一方面过量的LIP还可以由TfR1？转出细胞，从而使细胞内铁水平保持平衡。第二种是由铁蛋白介导：如果细胞LIP含量过高，铁可以通过与铁蛋白结合，减少细胞中自由铁的含量。而细胞中自由铁是形成LIP的原料，这种方法可以有效抑制LIP的增加，从而达到调控LIP水平的目的。而Fenton反应的发生过程是Fe2+在催化剂存在下，与H2O2相互作用产生非常活泼的氧自由基（ROS）。

ROS包括羟自由基、超氧阴离子自由基等，具有诱导氧化蛋白质，脂类和脂蛋白，核酸，碳水化合物和其他细胞成分的能力。如果对细胞重要的成分发生了氧化损伤，将可能在细胞和组织水平上产生有害的影响，甚至导致细胞死亡、组织坏死和退化性疾病，或细胞表型改变，形成癌症。由于脑膜瘤具有在血管周边浸润性生长的特点，所以其供血往往充足。并且有研究表明，在血管瘤和微囊性脑膜瘤中已经鉴定出大量的含铁肿瘤细胞。

细胞中铁的摄取与释放主要过程如下：循环铁通过与转铁蛋白结合以三价铁（Fe3+）的形式存在。含Fe3+的转铁蛋白通过转铁蛋白受体1（TFR1）导入细胞，然后存于内含体中。STEAP3是一种存在于内含体中的金属还原酶。在内含体中，通过STEAP3将Fe3+还原为亚铁（Fe2+）。最后，二价金属离子转运体1（DMT1，也称为SLC11A2）介导Fe2+从内吞小体释放到细胞质中的可变铁池（labile iron pool，LIP）中。过量的铁储存在铁蛋白中。铁的输出是由膜铁转运蛋白1（FPN1，也称为SLC11A3）介导的，它可以将Fe2+释放到细胞外，然后在HP或者CP的作用下，将二价铁氧化为三价铁。CD71即TfR1，由以上的过程可知，其与DMT1是介导细胞铁摄取的主要蛋白。随着脑膜瘤恶性程度的增加，CD71和DMT1的含量都随之增加，并且衡量氧化应激水平的8-OHdG也在增加，这说明肿瘤细胞恶性程度的增大，可能与细胞铁死亡的发生具有正相关性。并且与其他脑肿瘤相比，位于血-脑脊液屏障（BBB）外的脑膜瘤的铁摄取能力更强。

Merlin蛋白是一种支架蛋白，它的主要作用是对信号转导通路进行调节，并与细胞的形态、增殖和存活有关。有相关研究指出，铁沉积导致高含量自由基的产生，而氧化应激将引起的μ-钙蛋白酶的激活，这可能会造成Merlin蛋白（schwannomin）的分解，破坏细胞黏附的信号通路，从而使接触抑制丧失而导致脑膜瘤的发生。除此之外，Merlin基因功能降低或缺失都会导致发生二型神经纤维瘤病（NF2）。而NF2基因的突变对脑膜瘤尤其是软骨型脑膜瘤的发生发展有推动作用。

综上我们对于脑膜瘤与铁的关系可以提出以下的三点假设：①血-脑脊液屏障外的血管供血导致肿瘤细胞内血流过度，铁的摄取增加，随后可发生铁沉积，尤其是在具有明显的血管化的脑膜瘤中；②脑膜瘤细胞对铁的摄取与TfR1和DMT1有关，是造成细胞铁水平增高的重要途径；③铁的摄取增加和超载可能通过自由基的产生从而导致DNA损伤，进而加速脑膜瘤死亡。

来源：陈皓洁,王飞,康韶萌,常彦忠,孙晓枫,闫鸿杉,刘汉杰,刘晓鹏.铁死亡在脑膜瘤中的研究进展[J].脑与神经疾病杂志,2020,28(01):58-61.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)