作者：谭燕萍，张素平，宁波，暨南大学附属广州市红十字会医院

蛛网膜下腔出血（SAH）通常是由颅内动脉瘤破裂引起的一种具有高发病率、高病死率、高致残率的致命性疾病。根据世界卫生组织的研究，SAH每年10万人中平均有22.5人发病，病死率为40%～50%，且幸存者预后较差。其中50%的SAH患者年龄小于55岁，这给社会、家庭带来沉重负担和痛苦。

为降低SAH的高病死率及高致残率，现对促分裂原激酶1（MSKl）与炎症反应在早期脑损伤中的作用机制进行探讨，为未来早期脑损伤的治疗提供新方向。

1.SAH后早期脑损伤相关的机制

SAH可引起早期脑损伤、脑血管痉挛、迟发性脑缺血等严重并发症，许多SAH相关的研究认为脑血管痉挛及迟发性脑缺血与SAH的愈后密切相关。通过用钙离子通道阻滞剂来减轻血管痉挛，结果提示实验组SAH患者病死率与空白对照组无明显差异，提示脑血管痉挛在SAH中非起决定性作用。早期脑损伤用来描述SAH后72小时内、迟发性血管痉挛发作前对大脑的损伤，阻断早期脑损伤的发生发展将有可能阻断脑血管痉挛、迟发性脑出血的发生，因此近年来科学家们把热点从脑血管痉挛上转移到了早期脑损伤上。

SAH后颅内压升高导致了一过性的脑缺血发作或血细胞坏死导致的毒性产物所引起的级联反应都可导致早期脑损伤的发生，早期脑损伤可导致神经元凋亡、脑水肿、迟发性脑损伤、脑血管痉挛等并发症，最后导致SAH的致死率高及愈后极差。而炎症反应在早期脑损伤中起着重要的作用，因此推测阻断炎症反应可阻断早期脑损伤的发生发展，从而有效的改善患者愈后及降低高病死率。

2.早期脑损伤与MSKl的作用机制

2.1 MSKl的分子结构和功能

MSKs是一种有丝分裂原活性的蛋白激酶家族，能将细胞表面的活性与基因表达的变化结合起来[7]。它们最初是通过与N端核糖体激酶域S6的同源性而被识别的[8]。MSKs包括了两个激酶域：1个与AGC激酶家族相关的N端激酶域；1个与CaMK家族相关的C端激酶域。它可以在MSK2/1或有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）11/14通路下游激活，与C端激酶域的Thr581磷酸化作用级联。

一旦激活，N端结构域磷酸化多种底物，包括核转录因子kB（NF—kB）、环磷腺苷效应元件（CREB）、组蛋白亚基H3（histone 3）和高迁移率组核小体结合域1（HMGNl）。MSKl在大脑中的高表达，MSKl在中枢神经系统中的主要作用是调节即时早期基因，塑化神经元突触并促进细胞因子的产生。MSKs是一种新型的促生存基因，可以增强bcl-2相关死亡启动子（Bad）的磷酸化。112位丝氨酸残基白（Serll2）磷酸化Bad对生长因子或细胞因子作出反应是一种促进细胞存活的常见机制；MSKl基因敲除后就被认为是给予神经元细胞钙离子载体治疗后可以抑制Bad的磷酸化，因此认为MSKl有能够抑制炎症反应的作用。

2.2 MSKl在早期脑损伤中的作用机制

大量研究显示MAPK信号通路参与了炎症反应，P38MAPK/ERKl/2信号传导通路时MAPK信号传导通路的重要分支，是细胞内特别的一类信号通路，其主要作用是参与炎症调节和细胞凋亡，ERK/MSKl是其中特别的一条通路，在早期脑损伤中抑制炎症反应保护神经的作用机制尚不明了。早期脑损伤后小胶质细胞受刺激后炎症因子表达明显升高，激活了PSSMAP/ERKl/2信号通路，使TNF-a激活后刺激MSKl激活，导致CREB、HMGNl和NF-kB的激活，MSKl同时可刺激bcl-2的活化而促使凋亡基因激活，使细胞因子TNF-a灭活来抑制炎症级联发生。有理由认为可以通过激活MSKl活化阻断炎症的级联发生从而阻断早期脑损伤的发生发展及进展至脑血管痉挛等阶段，但需对其进行进一步的研究。

3.早期脑损伤与炎症因子的作用机制

早期脑损伤期间，包含了动脉瘤破裂引起颅内压升高、脑血流量降低、全脑缺血、炎症反应等生理紊乱事件，从而引发继发性损伤，如血脑屏障破坏、炎症和氧化级联，最终导致细胞死亡。而炎症反应在早期脑损伤的发生发展中起着重要作用。在早期脑损伤中，小胶质细胞受刺激后产生白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素18（IL-1β）等炎性因子。IL-6可导致神经变性、破坏血脑屏障，并阻碍小胶质细胞的信息传递作用。IL-8虽不能透过血脑屏障，但能对神经元进行攻击，导致神经元的不可逆损伤，从而导致脑水肿及神经功能障碍。TNF-a参与启动炎症反应，并刺激凋亡基因的表达，从而激活炎症级联反应，组织TNF-a表达降低可减少SAH后海马区神经元细胞的凋亡。

IL-1G可改变SAH后血脑屏障的渗透性，并导致脑水肿及神经功能损伤。但这些炎症因子与MSKl在早期脑损伤中的相互作用机制尚不明确，下面对此进行探讨。

3.1 IL-6与早期脑损伤的相互作用

IL-6由184个氨基酸组成，是由单核细胞和巨噬细胞产生的主要促炎细胞因子之一。IL-6是一种多功能的糖蛋白细胞炎症因子，参与中枢神经系统的各种炎症反应，对脑组织损伤和炎症有免疫应答作用。在感染和组织损伤后迅速产生，主要参与炎症反应和宿主对感染的反应，在调节代谢、组织再生和神经发育等方面发挥着重要作用。

IL-6在中枢神经系统中过度表达将导致神经病理改变，包括神经变性、血脑屏障破坏、血管生成、学习障碍，并影响胶质细胞作为免疫系统和中枢神经系统之间的信使作用。脑脊液中IL-6浓度可能反映由SAH引起的鞘内炎症反应的程度，随着脑脊液中IL-6浓度的升高可以增加脑血管痉挛的风险。在早期脑损伤中，脑脊液中IL-6表达水平较正常人明显升高，且随Hunt—Hess分级增高，其表达水平越高，提示IL-6与SAH的危重性和不良愈后密切相关。

3.2 IL-8与早期脑损伤的相互作用

IL-8是一种谷氨酸一亮氨酸一精氨酸（ELR）模体阳性的炎性趋化因子，是由中性粒细胞产生的趋化因子，是趋化因子CXC家族的一员。尽管IL-8不能通过血脑屏障，但是IL-8的高表达被认为是不可逆的神经元损伤的指标，IL-8表达水平的升高可以提示神经功能愈后差的指标。通过抑制脑组织中IL-8的表达，可以减轻早期脑损伤的炎症反应程度，并提高SAH患者神经功能、减轻脑水肿和保护血脑屏障。

3.3 TNF-a与早期脑损伤的相互作用

TNF-a是一种重要的细胞因子，在大脑中主要由胶质细胞、神经元细胞产生，被认为能调节突触的缩放。在SAH中观察到TNF-a参与启动炎症反应，可能在血管内皮细胞氧化应激和凋亡的产生中起重要作用。TNF-a分别刺激蛛网膜细胞间黏附分子1和T淋巴细胞功能相关抗原1的表达；纤溶活性受损、炎症性级联反应激活和内皮功能障碍导致微血栓的形成与TNF-a活性有关。在早期脑损伤中大脑皮层和海马中观察到TNF-a表达水平显著升高，提示TNF-a在SAH后的早期脑损伤中起着重要的作用。在大鼠SAH模型中，通过抑制小胶质细胞活化和功能阻断TNF-a，抑制海马、前额叶皮层、下丘脑区域凋亡相关基因的表达，可改善SAH患者的神经功能。提示TNF-a可能成为SAH后保护这些脑功能区域、抑制早期脑损伤相关的炎性反应的潜在治疗靶点。

3.4 IL-1β与早期脑损伤的相互作用

IL-1β是一种炎性趋化因子，在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，同时IL-1β还参与机体的多种生理及病理反应。在发生SAH后可观察到IL-1β表达水平在SAH后24小时内明显升高，这与早期脑损伤的定义不谋而合，提示IL-1β参与了早期脑损伤的炎症反应中，且在早期脑损伤中起着不可或缺的作用。通过抑制炎症反应后，IL-1β的表达水平下降，同时减轻了SAH后的血脑屏障的渗透性、脑水肿和改善神经功能。

4.MSKl与炎症因子的相互作用机制

MSKl是ERK 1/2或p38 MAPK通路下游激活的核蛋白。MSKs磷酸化多个底物，包括CREB和histone 3，其主要作用是调节直接早期基因的特异性子集。在中枢神经系统中，它们参与神经元增殖和突触可塑性。MSKl炎症基因表达的作用已被广泛研究。MSKs促进NFkB和CREB的转录激活，NFkB和CREB是两个调节炎症基因的重要的转录因子，促进histone 3的磷酸化相关染色质。

而根据以上的研究，可通过脂多糖磷酸化MSKl而直接抑制IL-6的产生。也可间接通过增加MSKl的表达，可促进NF-kB和CREB的激活来抑制IL-6，IL-8的表达，降低血脑屏障破坏及保护神经元。同时，MSKl可刺激bcl-2的活化而促使凋亡基因激活，使细胞因子TNF-a灭活来抑制炎症级联发生。进一步研究其机制可明确IL-6，IL-8，TNF-a，IL-1β与MSKl是否共同参与同一通路，通过对通路的详细研究，未来可抑制通路中的某一点来阻止其发生发展，从而减轻或抑制SAH后的早期脑损伤的发生发展，提高SAH患者的生存率和改善预后。

5. MSKl为早期脑损伤未来治疗提供新方向

SAH可引起早期脑损伤，脑血管痉挛，迟发性脑缺血等严重后果，之前对脑血管痉挛及迟发性脑缺血的相关研究相对成熟，现早期脑损伤成为国内外研究SAH的热点，炎症反向一直贯穿于在早期脑损伤整个过程中，与早期脑损伤的发生发展密切相关；可通过激活MSKl的表达阻断级联的炎症反应，从而减轻炎症反应的程度。因此设想可通过增加MSKl的表达阻断或抑制炎症过程可能抑制动脉瘤的进展和破裂、抑制早期脑损伤的发生发展及后期血管痉挛的发生，进而改善患者的预后，促进神经系统再生和恢复。因此，有学者进行了相关的研究。

动物实验研究发现MSKl抑制炎症通路可以减少血脑屏障的破坏，增加神经元的存活及减少其凋亡。然而在中枢神经系统中，MSKl与早期脑损伤中的炎症反应抑制炎症的具体机制尚不完全清楚。相信随着MSKl与早期脑损伤中的炎症反应相关机制及相关通路的深入研究，可为减轻早期脑损伤提供相应治疗药物，或将促进SAH患者恢复及提高预后。

综上所述，目前研究证据证实MSKl参与调节了SAH后早期脑损伤的炎症反应，但MSKl与各种炎症因子的共同通路及通路的具体机制尚未形成一个完善解释体系，仍有待进一步深入探寻。虽许多基础实验提示某些分子机制在早期脑损伤中的炎症反应中有意义，但在临床上使用的各种治疗及减轻的手段极其少，且其临床运用的效果并不显著。因此，对MSKl与早期脑损伤的炎症损伤的相关机制及其治疗对策依然需要不断的深入研究，这将为早期脑损伤中炎症损伤的治疗提供一个新治疗靶点及方向。

来源：谭燕萍,张素平,宁波.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中促分裂原激酶1与炎性因子相互作用机制的研究进展[J].临床荟萃,2019,34(09):861-864.

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