作者：刘洋，卢琳，龚凤英，朱惠娟，辅容，陈佳蕙，潘慧，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室；邓侃，姚勇，张毅，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科

鞍区是颅内的一个特殊区域，解剖结构特殊，毗邻多组脑神经及颈内动脉，但也是颅内肿瘤好发部位之一。因其中包含脑垂体这一具有内分泌功能的特殊结构，是内分泌科与神经外科医师共同关注的临床重点难题之一。鞍区肿瘤按照发生位置和病理类型来区分，种类多样，主要包括垂体腺瘤、颅咽管瘤、鞍结节脑膜瘤、鞍区及鞍上生殖细胞瘤等，其来源与发生机制各不相同。

近年来，关于炎症与肿瘤发病之间关系的相关研究再次成为热点。炎症反应可以通过众多促炎性反应因子、趋化因子等炎症反应介质的释放，导致细胞内信号通路的过度活化或者异常信号通路的激活，从而促进肿瘤生成、增殖、侵袭和转移等。在2012年Algra和Rothwell等发表的一项荟萃分析中，多项长期随访的病例对照及队列研究的结果支持规律服用非甾体抗炎药阿司匹林可降低结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生率。针对炎性因子、炎症相关转录因子或炎性细胞的靶向抗肿瘤治疗逐渐出现。炎症与肿瘤之间的密切联系日趋明了，而鞍区肿瘤与炎症的研究也逐渐增多。现以垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、脑膜瘤这四种鞍区常见肿瘤为主，对炎症与鞍区肿瘤相关的研究进展予以综述。

1.炎症与肿瘤发病的关系

参与肿瘤发病的相关炎症改变由炎性因子、转录因子与炎性细胞的复杂网络组成。常见炎性细胞因子有环加氧酶（cyclooxygenase，COX）2、白细胞介素（interleukins，ILs）（IL-1、IL-6等）、CXC趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。COX-2可催化前列腺素的产生，后者可直接抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞迁移，也可通过促血管生成来支持肿瘤。IL-6是肿瘤微环境中常见的炎性因子，由肿瘤及宿主本身的细胞产生，也是多种致癌基因突变的下游产物。

TNF-α是有双向作用的炎性因子，一方面它可以使肿瘤出血坏死，而另一方面，TNF-α慢性长期的作用可以促进肿瘤的生长和弥散。炎性转录因子主要涉及核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB），信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）；炎性细胞主要包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等。人类接近20%的肿瘤与病毒（人类乳头瘤病毒、EB病毒、乙型/丙型肝炎病毒等）或细菌感染以及自身免疫疾病等引起的慢性炎症有关，如幽门螺杆菌感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、EB病毒与鼻咽癌、乙型/丙型肝炎病毒与肝细胞肝癌、炎性肠病与结直肠癌。

在外源的炎症/感染微环境、或内源性的癌基因的作用下，肿瘤细胞中的炎性转录因子（NF-κB、STAT等）被激活，引起多种细胞因子（如COX-2、ILs等）与趋化因子（如CXCR4配体）的产生与释放，并募集巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞，而炎性细胞活化后又可以产生炎性因子，从而形成一个复杂的炎症网络，促进肿瘤细胞增殖和上皮-间充质转化过程，抑制宿主免疫反应，促进血管生成，有利于肿瘤侵袭转移。

2.炎症与鞍区肿瘤的关系

2.1炎症与垂体腺瘤

目前有研究表明，多种炎性因子可能参与垂体腺瘤的发生、发展。ILs是炎症过程中常见的一类炎性因子，其在垂体瘤的发生机制中发挥重要作用。Renner等报道鼠类垂体腺瘤细胞及垂体滤泡星状细胞均可产生IL-6，体外实验证实，IL-6的作用是双向的，相同浓度的IL-6既可促进大鼠垂体生长激素腺瘤细胞系（GH3细胞）的DNA合成与细胞增殖，又可抑制正常垂体前叶细胞的细胞增殖。人无功能性垂体腺瘤HP75细胞系中可检测到IL-6mRNA及IL-6的分泌，免疫组织化学染色研究提示IL-6和TNF-α在侵袭性垂体腺瘤标本中的表达量显著高于非侵袭性垂体腺瘤。

Paoletta等在垂体促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）腺瘤（库欣病）患者进行岩下静脉窦取血的过程中同时检测IL-6、可溶性IL-6与IL-1β三种细胞因子水平，结果提示三种细胞因子的基础值与ACTH水平基础值呈正相关，且在促肾上腺皮质激素释放激素的作用下，同侧岩下窦静脉血中三种细胞因子的水平显著高于外周（1.8～9.0倍）与对侧（1.3～2.5倍），提示IL-6、IL-1β与库欣病患者ACTH的高水平相关。体外培养的垂体生长激素腺瘤细胞在IL-1β的作用下释放生长激素、IL-6与IL-8，而生长激素释放激素和生长抑素可抑制这一过程。IL-17及其受体在侵袭性垂体腺瘤中的mRNA、蛋白质水平均高于非侵袭性垂体腺瘤。

泌乳素瘤及无功能大腺瘤患者血清IL-22水平升高，肿瘤组织IL-22受体表达水平增高。除ILs外，还有多种炎性因子经报道与垂体腺瘤的发生有关：Xing等发现，CXCR4及其配体在侵袭性垂体腺瘤中的表达比例显著高于非侵袭性垂体腺瘤；Liu等则在体外证明COX-2抑制剂氟比洛芬可以抑制人类垂体瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡。炎症相关的转录因子可能也在垂体腺瘤的发生过程中发挥重要作用。NF-κB是最主要的炎症相关转录因子之一。NF-κB可激活下游一系列因子，包括上述提及的炎性细胞因子、细胞黏附分子、COX通路和血管生成因子等。

Eijo等的研究提示，在正常垂体前叶细胞中，NF-κB抑制TNF-α的促凋亡作用，而雌激素可抑制NF-κB的核转位；在大鼠垂体生长激素-泌乳素腺瘤细胞（GH3细胞）中，NF-κB并不能被雌激素调控，而使用NF-κB抑制剂会促使GH3细胞凋亡增多。与正常组织相比，垂体腺瘤中NF-κB的mRNA、蛋白质水平较高，且NF-κB的表达量与另外两种和肿瘤免疫逃逸相关分子的表达量呈正相关。氯比洛芬对于人垂体瘤细胞增殖的抑制作用的确切机制，可能也与抑制NF-κB相关。

一些肿瘤的发生和发展与特定感染相关，如人类乳头瘤病毒与宫颈癌的关系明确。近年来在垂体研究领域亦有所发现。Zheng等在垂体腺瘤标本中检测到人类乳头病毒16和人类疱疹病毒6B的DNA，并且发现侵袭性垂体腺瘤组的阳性率显著高于非侵袭性垂体腺瘤组；垂体腺瘤细胞中同样可检测到对应的病毒蛋白质。病毒引起的慢性炎症和氧化应激状态可促进肿瘤的发展，这一过程通常是通过病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）介导的。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是识别PAMP的一种主要模式识别受体，而NF-κB是TLR下游的重要转录因子，NF-κB通路在这一机制中被激活，同时上调受其调控的炎性因子，包括IL-6，IL-1β和TNF-α等。Zheng等在侵袭性垂体腺瘤组织中观察到TLR3mRNA和蛋白质水平的上调，进一步的体外实验证实TLR3的活化可促进GH3细胞的增殖与存活。Tichomirowa等在67例垂体腺瘤中检测TLR4蛋白，其中26例（38.8%）为阳性，将TLR4阳性的垂体腺瘤进行传代培养，所得细胞系在革兰阴性菌的内毒素作用下可产生更多的IL-6，进一步促进肿瘤的生长。

2.2炎症与颅咽管瘤

颅咽管瘤是起源于胚胎期拉斯克囊残留组织的良性肿瘤（WHO-Ⅰ级），包括造釉细胞型和鳞状乳头型两种病理亚型。大部分颅咽管瘤位于鞍上，单纯鞍内较少。手术完整切除是目前公认最有效的治疗方法，颅咽管瘤与周围结构间的炎症反应粘连是造成手术全切肿瘤的主要障碍。造釉细胞型颅咽管瘤炎症反应尤为严重，该亚型肿瘤患者的肿瘤囊液、脑脊液、血液中C反应蛋白显著升高，免疫组织化学染色研究证实NF-κB在造釉型颅咽管瘤细胞中表达显著升高，其预后也较其他亚型更差，提示炎症在颅咽管瘤的发展过程中起重要作用。与垂体腺瘤相比，颅咽管瘤中的炎性细胞浸润更为明显。

刘保国等发现，多数颅咽管瘤组织中可检测到白细胞共同抗原CD45标记的炎性细胞，并验证了在手术切除的颅咽管瘤标本中，釉质上皮型肿瘤与正常组织交界处的炎症反应细胞数量显著多于其他亚型。周杰等发现颅咽管瘤组织的炎性细胞浸润以淋巴细胞为主，也可见中性粒细胞，肿瘤炎症反应等级越高，肿瘤钙化程度越高、手术全切除率越低、手术难度越高。此外，炎性因子也在颅咽管瘤上皮中有较高表达。Mori等开展的免疫组织化学研究表明颅咽管瘤肿瘤上皮当中的IL-6表达较高，肿瘤囊液中IL-6水平也显著高于脑脊液。同样，刘志忠等发现颅咽管瘤的患儿血清中IL-6水平显著高于健康儿童；此外，Gong等研究表明，CXCR4与其配体的高表达水平提示更高的肿瘤复发率。α干扰素在造釉细胞型颅咽管瘤表达高于鳞状乳头型颅咽管瘤，在复发型颅咽管瘤中表达高于初发型；而炎性抑制因子TGF-β1在鳞状乳头型颅咽管瘤的表达更为明显，在造釉细胞型颅咽管瘤及复发型颅咽管瘤表达较少，与α干扰素水平呈负相关。值得注意的是，α干扰素同时也具有抗细胞增殖、抗血管生成的作用，甚至可以作为颅咽管瘤囊内化疗的药物，有效减小颅咽管瘤体积。这提示颅咽管瘤强烈的炎症反应可能为机体主动抵御肿瘤细胞的结果。然而这种严重的炎症所导致的钙化、囊液、与周围组织的严重粘连反过来加大了颅咽管瘤的手术治疗的难度。

2.3炎症与生殖细胞肿瘤（germ cell tumor，GCT）

GCT是来源于生殖细胞的肿瘤，包括多种病理类型：生殖细胞瘤、非生殖性生殖细胞肿瘤与混合性生殖细胞肿瘤。颅内GCT（intracranial GCT，iGCT）多见于儿童及青少年，可占儿童颅内肿瘤的3%。iGCT多位于脑的中线结构，如鞍上、垂体柄、松果体区。病理中常见生殖细胞肿瘤组织伴随着大量的淋巴细胞浸润，多数为T淋巴细胞，同时B淋巴细胞成簇分布于肿瘤组织，淋巴细胞与肿瘤细胞接触紧密。免疫组织化学研究发现，约1/4的颅内生殖细胞瘤标本表现为大量纤维炎性组织。近年来，陆续多个病例报道均提示生殖细胞瘤标本可见明显的肉芽肿性炎症反应，严重的炎症反应影响内镜下活检明确诊断的准确性。关于炎症与GCT的关系，在外周GCT研究开展较多。

Svetlovska等发现，睾丸GCT患者的血浆中多种细胞因子水平越高（α2干扰素、IL-2Rα、IL-16等），其无进展生存期和总生存期越差。McIver等以体外实验证明CXCR4及其配体与睾丸精原细胞瘤的迁徙、转移有关。Klein等基于免疫组织化学、逆转录-聚合酶链反应的研究表明，人睾丸精原细胞瘤中炎性因子IL-6、IL-1β等表达上调，并可见大量T淋巴细胞、树突细胞及B淋巴细胞。然而，iGCT的研究进展较为局限，可能与iGCT标本的获取难度较大有关。考虑到外周GCT与iGCT发生、发展机制相似，未来可以外周GCT研究结果为基础，进一步探究炎症在iGCT发生过程中的作用。

2.4炎症与脑膜瘤

鞍区脑膜瘤属颅底脑膜瘤的一种，系源自鞍结节、蝶骨平板、鞍隔和前床突的脑膜瘤。炎性细胞与脑膜瘤的发生机制密切相关。脑膜瘤组织中可见不同比例的组织浸润巨噬细胞，Domingues等通过流式细胞分析等方法，验证脑膜瘤中浸润的炎性细胞的数量和种类受到脑膜瘤的细胞遗传学特征影响，即相比于二倍体和其他染色体核型，第22号染色体长臂缺失的脑膜瘤组织中可见更多的巨噬细胞、自然杀伤细胞和活化的淋巴细胞，且该类型脑膜瘤可见炎症反应相关基因的mRNA水平增高。除此之外，90%的高级别脑膜瘤组织中可见大量肥大细胞，但是关于肥大细胞浸润与肿瘤侵袭性相关性的报道，结论尚存争议。

肥大细胞可释放潜在的促血管生成因子，进而促进肿瘤形成；也可通过产生TNF-α促进肿瘤细胞的凋亡。Libard等在脑膜瘤标本中检测到人类巨细胞病毒蛋白的表达，提示感染引起的炎症可能与脑膜瘤的发生与发展相关。Ⅱ型神经纤维瘤病基因（neurofibromatosis type 2，NF2）在WHOⅠ级脑膜瘤的肿瘤形成机制中有重要作用，而促炎因子IL-1β通过丝裂原激活蛋白激酶及NF-κB通路，诱导增加NF2基因的甲基化水平，从而促进脑膜瘤的生长。Ragel等的研究则提示COX-2与脑膜瘤的关系密切：免疫组织化学研究提示脑膜瘤广泛表达COX-2，而肿瘤周围正常硬脑膜组织缺少这种表达；COX-2选择性抑制剂塞来昔布在体外及小鼠体内实验中均被证明可以抑制脑膜瘤的生长。

3.结语

目前，关于炎症与垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、脑膜瘤等鞍区肿瘤的研究已取得一定进展，从组织学水平可以看到炎性细胞的增多，蛋白水平可以看到多种ILs、COX-2等不同炎性因子表达增加促进肿瘤细胞增殖，NF-κB等转录因子的活化进一步促进肿瘤细胞增殖和抑制凋亡，这些都可能参与鞍区肿瘤的发生与发展过程。未来仍需建立动物模型进行体内试验来进一步探究炎症网络与鞍区肿瘤形成的具体作用模式，从而能研制出针对炎症过程的肿瘤治疗方法。 

来源：刘洋, 卢琳, 龚凤英,等. 炎症与鞍区肿瘤的研究进展[J]. 医学综述, 2017, 23(16):3174-3178.

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