导读：
在第4例与多发性硬化诊疗知识库">多发性硬化（multiple sclerosis，MS）治疗药物——富马酸二甲酯（商品名Tecfidera，Biogen公司）相关的
Tecfidera是一种每日两次的口服药，从2013年起用于治疗MS。药物中的成分富马酸二甲酯和类似富马酸酯类产品长期用于治疗银屑病。除了4例使用该药治疗MS后出现PML的病例，加州大学旧金山分校的Ari Green表示，大约10例银屑病患者也与这种情况相关。同时，在另一种口服药
PML是一种由JC病毒引起的脑部感染，虽然罕见，但是十分致命。这种情况主要见于免疫抑制的个体，在强效免疫抑制剂那他珠单抗（Tysabri）中是一类特别的不良事件，那他珠单抗也是一种MS的有效治疗药物。
第4例PML患者情况
Biogen公司承认第4例PML的发生，但是拒绝透露细节。“我们可以确定，我们已经报告了使用Tecfidera治疗MS后出现PML的第四例患者从2015年10月开始，患者经历了长时间的淋巴细胞减少。”Biogen公司的公共事务发言人指出。“除了通过正常的医疗、法规和安全通道等，我们暂不提供这项特殊不良事件的详细信息。”
渥太华大学的Freedman表示，有关PML的最新情况下面的信息已通告给加拿大神经学家：患者是一名61岁的女性，患有复发-缓解型MS，表现为左上肢无力和失用，PML的诊断通过临床表现、MRI及脑脊液PCR阳性结果证实，这时患者已经使用这种药物持续22个月。
在开始使用这种药物时，患者淋巴细胞计数已经稳步下降，并稳定在600个/mm3。患者确诊为PML后，中断了该种药物的使用，6周后淋巴细胞计数上升至1100个/mm3。没有关于淋巴细胞亚群的可用数据。患者在开始药物治疗前抗JCV抗体阳性。据报道，病人病情稳定，并没有住院治疗。
患者此前的治疗包括那他珠单抗6年，在开始使用富马酸二甲酯之前2个月停药，因此PML在那他珠单抗停药后24个月被诊断。此前的治疗还包括β-干扰素（Avonex）和静脉注射免疫球蛋白。
二级淋巴细胞减少
Green指出，这个病例尤其让人感兴趣，因为此前被认为存在富马酸二甲酯相关PML的最大风险患者，淋巴细胞计数非常低：低于500个/mm3（三级淋巴细胞减少）。
“但是现在我们已经有了一个存在二级淋巴细胞减少的PML病例，这个现象更为常见，约占使用该种药物治疗MS患者的10%～20%。”他表示，“这也是引起担忧的一个原因。”
目前的建议是，提醒服用此药的患者定期监测淋巴细胞计数。“美国建议每6个月检测一次患者的淋巴细胞计数——在欧洲为每3个月——如果淋巴细胞水平较低，则停止用药。也许你可以尝试休药期——对于Tecfidera而言，比其他药物更容易一些。但是现在我们已经有了淋巴细胞计数为600却出现了PML的病例，因此我们需要尝试和发现更多的筛查方法。我们需要对不同淋巴细胞亚群在发生什么，以及对它们的功能进行更多了解。”
Freedman阐述道：“一些观点认为，CD4/CD8比值的上升表明CD8细胞的具体损失，这被认为是针对PML最为重要的守卫者。因此这可能会成为下一个研究焦点。”
Green博士建议，在此期间，临床医生应遵循淋巴细胞检测的建议，将相关风险告知患者，并对此保持警惕。“即使我们有了二级淋巴细胞减少患者出现PML的病例，我们仍然有这种感觉，即淋巴细胞计数水平越低的患者风险越高。”他表示，“因此对淋巴细胞的监测仍然十分重要。我们当前只是不能把它作为一个完全的分层标准而已。”
他指出，富马酸二甲酯即芬戈莫德相关PML仍然十分罕见，无法与那他珠单抗的风险相提并论。“那他珠单抗在全部用药者中的风险约为1/250，相反，我可以说Tecfidera和芬戈莫德的风险目前为止至少是那他珠单抗的1/100。”
“但是使用Tecfidera的患者并没有像使用那他珠单抗的患者用药时间那么久，因此可能没能表现出来。富马酸酯也与其它机会性感染相关，如
Green指出，不同于使用富马酸二甲酯的这种情况，监测淋巴细胞计数对于那他珠单抗或芬戈莫德相关的PML筛选没有作用。
风险仍然较小？
Green仍然相信这是一种很有用处的药物。“我不想危言耸听。这一风险看上去非常之小。几乎所有的免疫抑制药物都有一定的PML风险——我们在用于类风湿性关节炎及狼疮患者的情况中也能看到相同的事件。”
但是他补充称，也许它并不像人们第一反应那样安全。“当这种药物诞生时，人们的印象是它比其他的药物更为安全——但是真实世界的经验告诉了我们真相。我会说，这仍然是一种相对安全的药物，这几例不良事件不会阻止我使用它——我只会对于不良反应更加警惕。”
另外两名MS专家也对此表达了类似观点。
克利夫兰诊所的Jeffrey Cohen表示：“我不认为这一不良事件改变了我们对于富马酸相关PML的看法：它十分罕见，它的发生频率看起来与所有有效的免疫药物具有可比性，淋巴细胞计数长期较低的患者使用Tecfidera出现PML的风险可能增加，但是与那他珠单抗仍然无法相提并论，这是一种特殊情况。”
朗德罗克MS临床中心的Edward Fox表示：“与绝大多数PML病例类似，这名患者年龄较大，这也是机会感染可能的风险因素。我认为，除了那他珠单抗的风险较高，所有口服及输注药物的风险均为1/1000或更少。”
“所有使用这种药物的患者应当了解相关风险，并且出现临床变化时及时通知处方医生。”他补充称，“进行JCV抗体试验可能存在争论，因为我们不知道根据这些信息，我们是否应该改变处方。这是一种一直处在变化当中的情况。我可能会在2016年间修改我的意见。”
然而，Freedman在这个问题上更直言不讳，并且认为这些PML病例可能预示着药物发展道路的终端。
“我一直都知道Tecfidera相关PML的存在，因为在银屑病的领域已经显现出来了——这只是一个时间的问题。”他表示，“所以在我心中，这种药物一直都不安全。再加上由于耐受性问题，人们难以接受这种药物，以及与其他药物相比该药没有明显优势，我认为FDA把这种药物从市场上赶下去只是时间问题，我不认为这种药物能一直持续下去。”
医脉通编译自：Sue Hughes. Fourth PML Case With Tecfidera in MS Calls for Vigilance. Medscape. Dec 17, 2015.
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