未观察到认知与功能获益

该研究首席研究员、美国内华达大学拉斯维加斯分校脑健康系Jeffrey L. Cummings医学博士报告称，一项值得关注的研究结果显示，司美格鲁肽可显著降低血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，而CRP是机体炎症反应的重要标志物。

Cummings汇报时表示：“我们的基本生物学假设是，若能有效抑制外周炎症反应，将对患者认知功能产生积极影响。从hs-CRP的检测数据来看，我们确实成功实现了外周炎症的显著抑制，但遗憾的是，这一效果并未转化为我们所预期的认知功能改善。”

阿尔茨海默病药物研发基金会（ADDF）联合创始人兼首席科学官Howard Fillit医学博士在一份声明中表示，虽然研究结果“不尽如人意”，但数据显示，司美格鲁肽可使与神经炎症及AD病理相关的生物标志物水平降低10%——这一降幅具有统计学意义，但尚未达到足以产生临床获益的量级。Fillit认为，在靶向β淀粉样蛋白以外的AD病理通路这一更广泛的治疗策略框架下，探索GLP-1类药物用于AD的预防性治疗仍具有潜在价值。

主要终点未达成

EVOKE与EVOKE+均为随机、双盲临床试验，共纳入3808例年龄在55~85岁的受试者，所有受试者均经检查确认存在β淀粉样蛋白阳性，且被诊断为轻度认知障碍（MCI）或由AD导致的轻度痴呆。

受试者在接受标准治疗的基础上，被随机分配至每日一次口服司美格鲁肽14mg治疗组或安慰剂组，研究周期为156周，其中包括104周的主要治疗阶段及52周的延长期。

研究至2年时，两项临床试验均显示，在主要终点指标——临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）方面，司美格鲁肽组与安慰剂组之间未出现统计学差异。其中，EVOKE试验中两组的评分差异估计值为0.06分（P=0.7），EVOKE+试验中两组差异估计值为0.15分（P=0.4）。

Cummings解释道：“由于主要终点未达成，根据预设的分层统计分析方案，本研究未对次要终点进行统计学检验。”

描述性分析结果显示，在各项关键次要终点指标上，司美格鲁肽组与安慰剂组均无显著差异。这些指标包括：轻度认知障碍阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表（ADCS-ADL-MCI）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、阿尔茨海默病评估量表-认知部分（ADAS-Cog）评分、简易精神状态检查量表（MMSE）评分以及阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）。上述结果共同表明，在两项临床试验中，司美格鲁肽对患者的认知功能及日常生活能力均未产生显著影响。

生物标志物数据带来的启示

司美格鲁肽治疗可使脑脊液中多项AD相关生物标志物水平降低高达10%，包括pTau181、pTau217、npTau181和npTau205，以及神经炎症标志物YKL-40和两种神经退行性标志物（总tau蛋白和神经颗粒蛋白）。

Cummings报告称，在探索性血液生物标志物中，EVOKE+试验中神经丝轻链蛋白（NfL）显著升高约5%，两项试验中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）均显著升高约4%。此外，司美格鲁肽治疗还显著降低了血浆hs-CRP水平（EVOKE试验的治疗效应比为0.76，EVOKE+试验为0.71）。

在研究报告的问答环节，有听众向研究者提问：如何解释生物标志物水平变化与临床获益缺失之间的矛盾？

研究者指出，尽管司美格鲁肽确实带来了“可测量的生物标志物改变”，但其变化幅度很可能不足以对疾病进展产生具有临床意义的影响。他进一步解释道，本次研究中观察到的生物学效应幅度——即AD相关生物标志物及神经变性标志物水平约10%的变化，与已证实具有临床获益的药物相比存在差距。回顾其他AD临床试验数据可知，目前已上市的两款抗β淀粉样蛋白单克隆抗体药物——仑卡奈单抗与多奈单抗，可使相关生物标志物水平降低约30%，这一降幅最终转化为了明确的临床疗效。

Fillit指出，“目前超过70%的AD药物研发管线聚焦于非淀粉样蛋白靶点，该领域正稳步迈向精准医学与联合治疗时代，”Fillit补充道。“Evoke试验是这一进程的重要组成部分，其结果表明，针对新型通路的大规模研究能够深化我们对AD生物学机制的理解。即便临床试验未能达到主要终点，其生物标志物与作用机制相关研究结果，仍可指导后续治疗方案的优化、药物的重新定位以及联合治疗策略的探索。”

据悉，EVOKE与EVOKE+试验的完整研究结果，将于2026年3月在丹麦哥本哈根举办的阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经疾病国际会议（AD/PD 2026）上进一步公布。

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