在肿瘤免疫治疗日益普及的今天，免疫检查点抑制剂（ICI）相关的神经肌肉并发症正成为临床医生面临的新挑战。本文报道了一例以急性眼肌麻痹起病的69岁女性患者，其在 10 天内迅速进展为四肢无力、吞咽困难乃至呼吸衰竭。通过抽丝剥茧的定位诊断与鉴别分析，最终揭示了隐匿病因。本文解析了从症状定位到治疗策略调整的全过程，希望能为临床医生提供重要参考。

 69岁女性眼肌麻痹

一位 69 岁女性，因急性发作水平和垂直复视，持续3天以上就诊。患者病史特点为复发性皮肤鳞状细胞癌，已接受 2 周期cemiplimab治疗。初次检查时，患者所有方向的凝视受限，但保留一定程度的外展功能（图 1）。双侧眼睑下垂，但未见明显易疲劳性。双眼闭眼肌力均为 3 级。其他神经系统检查未见异常，肌肉力量正常，无感觉障碍。

图1

 如何定位患者症状？

要确定该患者症状的定位，第一步是考虑眼肌麻痹的病因是中枢性还是周围性。中枢性病因需考虑脑干，尤其是中脑和脑桥，3、4 和 6 对脑神经就位于此处。除眼球运动异常外，患者无其他提示脑干定位的临床体征，包括意识下降、无力或感觉改变。

其他中枢性病因需考虑内侧纵束（MLF），它是 3 对脑神经和 6 对脑神经之间的主要连接。MLF 损伤（最常见于多发性硬化等自身免疫性疾病）可导致核间性眼肌麻痹（INO），表现为 MLF 病变同侧眼球内收障碍，伴对侧眼球外展时眼球震颤。由于该患者双侧内收受限但保留外展功能，需考虑双侧 MLF 病变。双侧 INO 虽有可能，但较为罕见，且患者外展时无眼球震颤，因此这种定位的可能性较小。

鉴于多根颅神经受累，需考虑可能影响蛛网膜下腔或海绵窦的鉴别诊断，包括感染性、炎症性和恶性病因。感染性病因包括莱姆病、结核或化脓性海绵窦血栓形成，尽管患者无发热或其他全身症状，使感染可能性降低。炎症性病因包括神经结节病、IgG4 相关疾病和Tolosa-Hunt综合征，均需进一步检查。最后，鉴于患者已知患有皮肤鳞状细胞癌，需高度考虑肿瘤转移或软脑膜播散，以及副肿瘤抗体介导的多根颅神经受累。

周围性眼肌麻痹定位也需考虑，包括周围神经、神经肌肉接头和直接肌肉病因。周围神经病因包括炎症性综合征如米勒-费希尔综合征（吉兰 - 巴雷综合征的一种变异型），但患者反射正常且无共济失调，使这一鉴别诊断可能性降低。应考虑神经肌肉接头病因，例如眼部重症肌无力 (MG)。还应与直接肌肉病因（例如甲状腺眼病和眼眶肌炎）进行鉴别诊断。可以考虑代谢性疾病，例如硫胺素缺乏导致的韦尼克脑病，但患者否认饮酒、体重减轻或严重呕吐。可以考虑中毒病因，例如肉毒中毒，但对于否认接触过毒物的患者而言，这种可能性不大。

鉴于上述考虑，针对中枢性病变的检查包括脑部 MRI（未显示结构性病变或软脑膜强化）和MRV（未显示血管异常，包括无海绵窦血栓形成证据）。脑脊液检查显示蛋白轻度升高（55 mg/dL），葡萄糖正常（63 mg/dL），有核细胞 1/μL，红细胞 2/μL，细胞学检查未发现恶性细胞。

评估肌肉病因的实验室检查显示肌酸激酶（CK）升高至 3485 U/L，肌钙蛋白升高至 450 ng。心电图显示右束支传导阻滞，但后续超声心动图正常，心脏 MRI 未显示心肌炎证据。眼眶 MRI 未显示任何水肿或强化。肌电图也未显示任何肌病改变。检测乙酰胆碱受体（AChR）抗体、肌肉特异性激酶抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 抗体以评估重症肌无力，结果均为阴性。面神经 - 眼轮匝肌组合的重复神经刺激未显示递减反应。胸部 CT 显示胸腺瘤。

 根据目前的信息，最可能的诊断是什么？

鉴于 CK 和肌钙蛋白升高，最可能的定位是肌肉受累，包括眼外肌和心肌。眼眶肌炎通常表现为疼痛、肿胀和发红，眼眶 MRI 显示活动性强化，而眼肌病可能无此表现。鉴于患者无疼痛且眼眶 MRI 阴性，本病例最符合眼肌病。考虑到亚急性起病，药物诱导或中毒性肌病可能是病因。回顾近期用药变化表明，西米普利单抗（一种作为免疫检查点抑制剂（ICI）的单克隆抗体）最可能是触发因素，因为她已完成 2 周期治疗，最后一剂在症状出现前 2 周给药。

 应考虑哪些治疗方案？

最初，患者因疑似自身免疫性肌病而接受静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 2g/kg，疗程5天。肌钙蛋白和 CK 分别峰值达 1997 ng 和 3843 U/L，随后逐渐下降。IVIG 给药后，她接受了 3 天静脉注射甲泼尼龙 1g / 天。她的用力肺活量和吸气负压在正常范围内。她出院回家。

10 天后，患者因全身无力再次入院。检查显示右侧大于左侧的易疲劳性上睑下垂和各方向眼肌麻痹。颈部屈伸肌和近端上下肢肌力为 4/5。右正中神经重复神经刺激未显示异常递减反应，因患者不适未对面神经进行测试。肌电图未提示肌病或肌炎。由于当时尚不清楚胸腺瘤相关重症肌无力是否在其症状中起作用，她接受了肿块切除术，病理证实为胸腺瘤（AB型，富/贫混合淋巴细胞型）。

临床上，她的病情持续恶化，无力、吞咽困难和呼吸困难加重，最终需要插管。她开始进行 5 次血浆置换，随后给予 IVIG 2 g/kg 和甲泼尼龙 1 g / 天，持续 5 天。此后，她开始每日服用泼尼松 60 mg，计划每月减量 10 mg。临床上，患者未见改善，仍需机械通气。

由于血浆置换后 17 天（末次静脉注射免疫球蛋白后12天）仍无反应，患者开始使用利妥昔单抗（500 mg/m²，1次/2周，共 2次）。4 周后她脱离呼吸机。到 3 个月时，她逐渐恢复了独立完成日常生活活动的能力。到 6 个月时，她的肌肉力量已恢复正常，恢复到基线状态，仅残留轻度复视（图 2）。

图2

 免疫检查点抑制剂（ICI）诱发肌病

本病例展示了一位眼肌麻痹进展为全身肌肉无力和严重延髓症状的患者，最终诊断为免疫检查点抑制剂（ICI）诱发的肌病。

随着 ICI 在肿瘤领域的广泛应用，越来越多的神经系统并发症出现。虽然中枢神经系统并发症占 25%，但神经肌肉并发症占 75%，其中肌病和重症肌无力最为常见。ICI 诱发的肌病倾向于在治疗的前 3 个月内出现，可包括坏死性肌炎、皮肌炎和多发性肌炎。约 30% 的 ICI 诱发肌病病例也伴有心肌炎，因此对这些患者进行心脏评估很重要。在本病例中，眼部无力是初始症状，这在近一半的 ICI 诱发肌病患者中也是主要或唯一表现，且最常发生在第二剂 ICI 后。

由于这些症状与重症肌无力有重叠特征，可能被误认为神经肌肉接头疾病。尽管重症肌无力通常存在阳性抗体，但在 ICI 肌病患者中，高达 40% 可出现阳性 AChR 抗体，且仅有阳性抗体而无易疲劳性无力的临床症状并不能确立重症肌无力的明确诊断。一个更有价值的鉴别点是是否存在神经电生理证据表明神经肌肉传递异常。在本病例中，无阳性抗体，也无神经肌肉接头缺陷的证据，但患者 CK 和肌钙蛋白升高，表明是 ICI 诱发的肌病。

对于免疫相关不良事件（irAEs）的治疗，主要考虑糖皮质激素治疗如甲泼尼龙，剂量和选择取决于症状严重程度。如果糖皮质激素无明显改善，应考虑 IVIG 或血浆置换。对于症状恶化或 2 周后无改善的病例，可考虑其他免疫抑制剂治疗，包括利妥昔单抗、TNF-α拮抗剂或 IL-6 拮抗剂。在本病例中，血浆置换和 IVIG 可能有延迟效应，因为这些药物的改善可能需要数天至数周，且尚不清楚添加利妥昔单抗是否是患者康复的具体原因。其他使用利妥昔单抗治疗 ICI 诱发的自身免疫性疾病（包括肌病）的病例已有报道。插管和并发心肌炎是与高死亡率相关的不良预后因素。

幸运的是，该患者的病情轨迹有所改善，凸显了早期识别和正确治疗 ICI 诱发肌病的重要性。

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