所谓“A+不是一天形成的”：对于生物标志物提示“可疑AD”人群的一些思考_阿尔茨海默病_生物标志物

所谓“A+不是一天形成的”：对于生物标志物提示“可疑AD”人群的一些思考

2025-06-04

关键词：阿尔茨海默病生物标志物

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最近遇到几个怀疑阿尔茨海默病(AD)早期的病人，共同之处在于他们的临床和/或颅脑结构影像提示AD可能，但AD生物标志物处于“可疑”异常的水平。这对于尚无法完成Aβ定量的认知中心来说，无疑增加了诊断的难度。作为临床医生，关于这部分患者如何合理决策，查阅了相关资料，简单讨论。

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病例概要

患者1：85岁女性，记忆力减退1年。受教育程度：高中。MMSE=21分，MoCA=18分，认知域提示记忆、语言、执行等多认知域受损，CDR=0.5分，提示认知功能障碍（MCI）。颅脑MR提示白质损伤Fazekas 2级；脑萎缩程度与年龄匹配；本院AV45 PET视觉评估提示左侧颞叶皮质Aβ局灶性沉着（见下图），无Tau PET检查。

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患者2：69岁女性，记忆力减退2年。MMSE=27；MoCA=24，认知域边界性正常，考虑主观认知下降（SCD）。外院颅脑MR提示白质损伤Fazekas 1 级；海马2级萎缩；Aβ PET检查视觉评估提示可疑阳性（外院检查，无原始图）。完善腰穿CSF AD生物标志物提示Aβ和ptau181可疑阳性，N（T-tau）阳性，但Aβ42/Aβ40比值正常。

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患者3：70岁男性，记忆力减退4年余。受教育程度：大学。MMSE=27分，MoCA=17分，认知域提示记忆、语言、执行等多认知域受损，评估为MCI。颅脑MR提示白质损伤Fazekas 1级；海马2级萎缩；外院Aβ PET检查视觉评估（无原始图）：双侧额叶皮层局部见放射性摄取增高。深圳湾实验室以小脑为参照验证后的全脑平均标准摄取值比= 1.08＜1.11（阴性，但已接近界值）。Tau PET检查阴性。

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患者4：83岁女性，记忆力减退2年。受教育程度：中专。MMSE=27分，MoCA=21分，认知域提示记忆、语言、执行等多认知域受损，CDR=0.5分，综合评估为MCI。颅脑MR提示白质损伤Fazekas 1 级；海马2级萎缩；本院Aβ PET检查视觉评估：双侧额叶及颞叶皮层局部见放射性摄取增高（见下图），无Tau PET检查，FDG-PET：双侧顶叶、后扣带回及楔前叶示踪剂摄取局灶性减低。

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这些患者能否诊断为AD？是否可以立刻建议Aβ清除靶向治疗呢？

根据2021年International Working Group的建议，AD的诊断应该是生物标志物结合临床证据共同做出的，二者缺一不可^[1]。作为AD的核心病理，Aβ病理在脑内是逐渐累积的过程^[2]。连续谱系的特点导致真实临床中并不总是非黑（A+）即白（A-），总会有些特殊的情况：2021国际工作组建议：如果认知测试或生物标记物或两者的结果接近临界点（如以上几个病例），则通过另一项证据（例如，重复测量病理生理学生物标记物、临床随访或使用神经退行性变生物标记物，如18F-氟脱氧葡萄糖-PET）来证实将是有益的。下图总结了临床实践中遇到的不同情况^[1]。

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值得注意的是，文章中并未提及“可疑A阳”的分类。那么，对于某些“仅仅局部Aβ异常或A可疑阳性”的患者该怎么处理呢？直接诊断为AD？存在误诊的可能性，显然是不推荐的。Aβ病理可能共存于除AD以外的其他情况如脑淀粉样血管病、部分路易体痴呆和帕金森病痴呆、唐氏综合征，以及创伤性脑损伤和慢性创伤性脑病。告诉患者他/她不是AD？底气不足，尤其是临床和影像高度可疑时。那么局灶性Aβ沉着有临床意义吗？近期一项临床研究提示：即便在总体淀粉样蛋白负荷较低的情况下，局部淀粉样蛋白沉积也可能是认知衰退的关键因素，这对临床上评估阿尔茨海默病及其早期干预具有重要参考^[3]。显然，对于这部分特殊群体，仍要警惕发展为经典AD的风险。

所以，当患者PET提示可疑A+时，告诉患者的是“您可能位于AD疾病谱系的早期”，但目前诊断证据尚不充足，接下来要做的事情是（仅代表个人观点）：

1、在临床评估为认知正常或SCD人群时，可暂时不需要做进一步检查化验，当将其列为AD风险人群，予以一级预防宣教，每年复查随访，包括认知、结构影像、生物标志物等。

2、当临床怀疑为AD 3期及以后阶段时（一般是3、4期）：

1）到有条件的医院进一步定量（如centiloid值[CL]）评估全脑Aβ总体负荷情况。ADNI研究提示淀粉样蛋白斑块的积累随着时间的推移呈指数增长模式，年均增加约3个CL单位^[4]。研究提示：CL < 10可以可靠地排除Aβ病理，而CL > 30则表明存在显著的Aβ积累。CL值位于这两个阈值之间的“中间范围”则表示病理正在发展（下图），具有更高的未来疾病进展风险^[5]。诊断AD的具体cutoff值目前似乎是有争议的：2024年美国芝加哥举行的春季阿尔茨海默病协会研究圆桌会议讨论将24~30 CL认为是启动Aβ清除治疗的合适cutoff值^[6]。无论如何，CL量化可以有效支持视觉评估，特别是在存在挑战性病例时。通过量化结果，评估者能更高效地做出诊断，避免了因视觉评估不确定而导致的误诊（肉眼vs CL法判读匹配率介于86~95%^[6]）。此外，量化结果对于确定治疗时机和中止治疗具有重要意义^[7,8]。

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2）暂无法完成CL量化，可考虑根据患者意愿立刻完善其他证据，如脑脊液、外周血、尿液等（然而，对于后两者，国内目前市场上流通的试剂盒诊断效能及证据尚待加强）、APOE4基因（评估风险）、tau-PET及FDG PET等。

3）抑或根据患者意愿，暂不做进一步检查，预防宣教后临床随访，每年重复测量认知、Aβ PET或CSF生物标志物。

因此，对于上述4位患者的情况，处理如下：

患者1：MCI，可疑AD前驱期？采取预防宣教，根据患者意愿随访。

患者2：SCD，可疑AD临床前期？采取预防宣教，随访复查认知。

患者3：MCI，可疑AD前驱期？采取预防宣教，根据患者意愿随访。

患者4：AD型MCI，因Aβ沉积为多发局部分布，肉眼阅片判断为A+，建议可考虑Aβ单抗治疗。

综上看来，Aβ量化是高级认知中心未来应该积极推动的工作，在一定程度上决定了中心解决疑难或争议性病例的能力。此外，AD的诊断要结合纵向、立体化证据体系综合判断，由于目前§Aβ单抗价格昂贵且未进入医保及潜在安全性等诸多问题，向AD生物标志物证据可疑的患者推荐临床靶向治疗还需谨慎。

参考文献

                                                                1.Bruno Dubois et al., Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: recommendations of the International Working Group. Lancet Neurol. 2021 Jun;20(6):484-496.                                                            

                                                                2.Min Seok Baek et al., Temporal trajectories of in vivo tau and amyloid-β accumulation in Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Nov;47(12):2879-2886.                                                            

                                                                3.Hongki Ham et al., Association between focal amyloid deposition and cognitive impairment in individuals below the amyloid threshold. Front Aging Neurosci. 2024 Oct 30:16:1452081.                                                            

                                                                4.Marwa E Elhefnawy et al., Quantifying natural amyloid plaque accumulation in the continuum of Alzheimer's disease using ADNI. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2025 Jan 25;52(1):15.                                                            

                                                                5.Lyduine E Collij et al., Quantification Supports Amyloid PET Visual Assessment of Challenging Cases: Results from the AMYPAD Diagnostic and Patient Management Study.

J Nucl Med. 2025 Jan 3;66(1):110-116.                                                            

                                                                6.Gill Farrar et al., Expert opinion on Centiloid thresholds suitable for initiating anti-amyloid

therapy. Summary of discussion at the 2024 spring Alzheimer’s Association Research Roundtable. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Jan;12(1):100008.                                                            

                                                                7.Lyduine E Collij et al., Quantification Supports Amyloid PET Visual Assessment of Challenging Cases: Results from the AMYPAD Diagnostic and Patient Management Study.

J Nucl Med. 2025 Jan 3;66(1):110-116.                                                            

                                                                8.Mohammad Khalafi et al., Concordance between Centiloid quantification and visual interpretation of amyloid PET scans across the Alzheimer's disease continuum. AJNR Am J Neuroradiol. 2025 Mar 18:ajnr.A8743.

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