卒中作为全球重大疾病负担，其高死亡率、高致残率对家庭和社会构成严峻威胁¹。在我国，急性缺血性卒中（AIS）约占新发卒中病例的70%，是导致患者神经功能缺损和长期残疾的主要原因²。AIS的治疗关键在于尽早实现血管再通，挽救缺血半暗带³。静脉溶栓因可恢复脑血流，改善神经功能，已成为再灌注治疗的基石策略^1,2。

近年来，静脉溶栓药物研发不断取得突破性进展，为更多AIS患者带来了获益契机¹。重组人尿激酶原（rhPro-UK）作为新一代特异性溶栓药，其相关系列研究获得了显著成果，充分证实了rhPro-UK在治疗AIS方面兼具有效性和安全性，为患者提供了新的治疗选择。本文梳理并汇总了部分重磅研究，以期为读者提供有价值的参考。

初露锋芒：重组人尿激酶原早期探索性研究成果

作为一种特异性非组织型纤溶酶原激活物，rhPro-UK能够特异性溶解栓塞性血栓，而对止血凝栓（伤口愈合血栓）无溶解作用^5,6。同时，rhPro-UK为固定剂量给药，不与血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂形成共价复合物，无需根据体重调整用药剂量且成本更低，兼具便捷性和成本优势⁴。

0~4.5 h时间窗静脉溶栓的探索研究⁴

为探究rhPro-UK用于AIS静脉溶栓治疗的疗效及安全性，2022年发表的一项Ⅱa期、开放标签、随机、多中心临床试验结果给出了初步解答。该研究共纳入23个中心的119例，发病4.5 h内的AIS患者，随机给予35 mg rhPro-UK（n=40）、50 mg rhPro-UK（n=39）或标准药物（重组组织型纤溶酶原激活剂[rt-PA]，n=40）治疗。结果显示，三组患者90天时达到良好功能结局（改良Rankin量表[mRS]评分≤1）的患者比例以及早期神经功能的改善均无显著差异，且三组安全性结果相似。因此，该研究结果支持rhPro-UK作为AIS静脉溶栓治疗的新潜力之选。

4.5~6 h时间窗静脉溶栓的探索研究⁷

迄今为止，静脉溶栓严格的4.5 h时间窗为很多未能早期到院的患者带来了棘手的治疗难题，超时间窗溶栓治疗仍是临床较大的未满足需求。为继续探究rhPro-UK对于拓展时间窗内（4.5~6 h）AIS患者的有效性及安全性，研究者于2023年发布了另一项Ⅱa期研究结果。该研究分析了35 mg和50 mg rhPro-UK用于治疗发病4.5~6 h的AIS患者的疗效及安全性。结果显示，在发病后4.5～6 h时间窗内，两种剂量的rhPro-UK均可使超60%的患者在90天时达到良好功能结局（mRS 0-1分），且未增加症状性颅内出血风险和死亡率。该研究进一步证实了rhPro-UK作为AIS患者静脉溶栓治疗策略是有效且安全的。

上述两项Ⅱ期研究对静脉注射rhPro-UK用于治疗发病后0~4.5 h和4.5~6 h的AIS患者的安全性和疗效进行了评估，证实rhPro-UK在不增加严重不良事件和症状性颅内出血风险的情况下，可为患者带来获益。这一新的治疗策略是否有助于改善患者长期临床获益，需要在更大规模的研究中予以确证。

循证进阶：重组人尿激酶原Ⅲ期临床试验取得重大突破

2024年底，中国卒中学会与弗若斯特沙利文联合发布《2024中国脑血管病产业现状与发展白皮书》，文件中指出“研发半衰期更长、出血转化率更低的溶栓药物助力急性缺血性卒中溶栓治疗的发展”和“急性缺血性卒中治疗，亟需解决静脉溶栓药物全球产能不足的问题”是目前脑血管病最具创新价值的临床痛点⁸。此外，2025年，国家卫生健康委办公厅发布的《2025年国家医疗质量安全改进目标》将“提高急性脑梗死再灌注治疗率”列为我国医疗质量安全改进的首项目标，更突出目前临床对静脉溶栓药物需求的急迫性⁹。

近年来，重组人尿激酶原在缺血性卒中领域硕果累累，用三项大型随机对照Ⅲ期临床试验力证其疗效和安全性，为解决上述问题带来了创新、可及的方案。

PROST研究：rhPro-UK治疗发病后4.5 h内的AIS患者疗效及安全性良好¹⁰

PROST研究（注射用重组人尿激酶原静脉溶栓治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中的安全性和有效性研究）是一项多中心、开放标签、非劣效、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在比较rhPro-UK vs. 阿替普酶在AIS发病4.5 h内应用的临床疗效和安全性。该研究共纳入35个中心的663例患者，随机给予rhPro-UK（n=330）和阿替普酶（n=333）治疗。结果显示，rhPro-UK组90天时达到良好功能结局（mRS 0-1分）的患者比例与阿替普酶组无显著差异（65.2% vs. 64.3%，P=0.81），达到非劣效性；rhPro-UK组症状性颅内出血发生率与阿替普酶组无显著差异（P＞0.99），但令人欣喜的是，rhPro-UK全身性出血风险显著更低（25.8% vs. 42.2%，P<0.001）。PROST研究提示，静脉注射rhPro-UK在AIS发病4.5 h内具有与阿替普酶相似的疗效和更低的全身性出血风险。

PUMICE研究：rhPro-UK治疗轻型卒中患者，显著增高早期神经功能改善比例，安全性与标准治疗无显著差异¹¹

类似的，rhPro-UK在轻型缺血性卒中患者中的安全性表现同样令人瞩目。发表在权威期刊《JAMA Neurology》的PUMICE研究，是一项多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、随机对照的Ⅲ期临床试验，评估了rhPro-UK在发病4.5 h内用于轻型缺血性卒中患者的疗效和安全性。该研究共纳入89个中心的1446例轻型卒中患者，随机给予rhPro-UK（n=723）和标准药物（抗血小板治疗或抗凝治疗，n=723）治疗。结果显示，疗效方面，两组90天时达到良好功能结局的患者比例无显著差异，但rhPro-UK组早期神经功能改善比例更高；安全性方面，rhPro-UK组与标准治疗组在36小时症状性颅内出血发生率、90天死亡率、90天任何部位中重度出血发生率方面均无显著差异。PUMICE研究再次展现出rhPro-UK的良好安全性特征，为其临床应用提供了重要保障。

PROST2研究：rhPro-UK治疗可作为静脉溶栓治疗新选择，用于发病4.5 h内，不适合或拒绝进行血管内取栓的AIS患者¹²

发表于国际权威医学期刊《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）的PROST-2研究，则通过扩大样本量，针对特定人群，深化了rhPro-UK用于AIS静脉溶栓治疗的疗效与安全性验证。PROST-2研究是一项多中心、开放标签、非劣效、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估对于不符合取栓条件或拒绝取栓的AIS患者，静脉注射rhPro-UK是否非劣效于阿替普酶。PROST-2研究共纳入61个中心的1552例患者，随机给予rhPro-UK（n=775）和阿替普酶治疗（n=777）。主要疗效终点是在意向性治疗人群中，通过盲法评估得出的90天时mRS评分为0或1的患者比例，风险比（RR）的非劣效界值为0.93。主要安全性结局是36 h内症状性颅内出血的发生率。

主要疗效结果显示，rhPro-UK组90天时达到良好功能结局（mRS 0-1分）的患者比例高于阿替普酶组（72.0% vs 68.7%），达到非劣效性（RR=1.04，95%CI：0.98~1.10，非劣效性P＜0.0001）（图2）。

图2. mRS评分分布情况

安全性结果显示，rhPro-UK组36 h内症状性颅内出血（SITS-MOST标准）的发生率低于阿替普酶组（0.3%[2/770] vs. 1.3% vs [10/775]，风险差异[RD]=–1.0，95% CI，–2.1~–0.1，P=0.021）；7天时大出血的发生率亦显著低于阿替普酶组（0.5%[4例] vs 2.1%[16例]，RD=-1.5，95%CI，-2.8~-0.4；P=0.0072）。7天内临床相关的非大出血事件的发生率显著低于阿替普酶组（26.1% vs. 30.7%；RD=-4.6，95%CI，-9.1~-0.1；P=0.00051）。两组7天内全因死亡率无明显差异。

PROST-2研究提供了强有力的证据，表明对于接受静脉溶栓但不适合或拒绝进行血管内取栓的AIS患者，发病4.5 h内，rhPro-UK静脉溶栓疗效与阿替普酶相当，同时出血风险更低，因此可作为阿替普酶的替代选择。这一结果在无法进行或难以开展血管内血栓切除术的国家和地区尤为重要。在当前的背景下，rhPro-UK的应用可能为AIS的治疗提供新的选择。

总结

rhPro-UK作为新型特异性溶栓药物，其临床价值已通过多项高质量临床研究证实。从Ⅱa期探索性研究到PROST、PUMICE及PROST-2等关键Ⅲ期临床试验，rhPro-UK不仅显示出与标准治疗相当的疗效，更在安全性方面展现出潜在优势（更低的症状性颅内出血风险）。因此，rhPro-UK为临床提供了更灵活、更安全的治疗选择，显著提升了临床静脉溶栓治疗的可及性和实施率，为更多AIS患者带来获益。

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