前言
自身抗体作为多种肾小球肾炎的重要致病因素，其产生和致病机制已成为该领域的研究重点。基于这一病理生理学基础，目前临床上已成功开发出针对抗体生成的靶向治疗策略，这些干预措施显著提高了此类疾病的临床缓解率。
近期，《CJASN》杂志发表了一项综述“How I Treat Challenging Cases of Antibody Mediated GlomerularDiseases”，系统梳理了自身抗体相关肾小球肾炎的发展历程、诊疗现状及未来研究方向，旨在为临床诊疗工作提供参考与借鉴。
20世纪70-80年代，美国国立卫生研究院等机构证实，
20世纪90年代至21世纪初，临床实践转向以
进入21世纪中期，B细胞靶向治疗药物
基于"自身反应性B细胞激活→浆母细胞分化→
尽管不同疾病类型及患者个体间存在治疗反应差异，但针对抗体介导的自身免疫性疾病，存在一个普适性的核心治疗原则。临床实践表明，对大多数患者而言，早期实施"联合治疗方案"不仅能显著提高临床缓解率，还可有效降低糖皮质激素的累积使用剂量。
图1. 抗体介导性肾小球疾病的治疗（A）与联合治疗方案用药剂量与疗程（AB）
1.环磷酰胺(CYC)
口服方案：2.5mg/kg/d（最大175mg/d）×1周，继以1.5mg/kg/d（最大125mg/d）×7周
脉冲方案：2-4g分次给药，每2周一次（需根据GFR调整剂量）
2.
重症患者：可选
短程方案（适用于ANCA血管炎使用
初始1mg/kg/d（最大60mg/d），每周递减5-10mg，8周完成减量
长程方案（ANCA血管炎未使用阿伐可泮时）：
60mg/d×1周→40mg/d×1周→30mg/d×1周→20mg/d×1周→15mg/d起始，每月递减2.5mg
3.阿伐可泮：30mg每日两次，ANCA血管炎通常持续用药1年
4.B细胞清除治疗：
利妥昔单抗标准剂量：第1天、第14天各1g
维持治疗：每4-6个月给药一次，持续至2年（具体方案需根据疾病类型和病程调整）
（注：所有剂量方案需根据患者肾功能及临床反应个体化调整）
狼疮性肾炎
根据《2024 KDIGO
自LUNAR研究（利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎评估试验）开展以来，B细胞清除疗法尚未被推荐作为狼疮性肾炎的一线诱导方案，这是因为部分患者会出现B细胞早期重建（<3个月）的情况，从而影响治疗效果。不过，LUNAR试验的亚组分析显示，实现外周B细胞清除的患者，其完全缓解率有显著提高。最新数据表明，对于能够实现持续B细胞清除的患者，奥妥珠单抗可能更具应用优势。
作者所在中心针对重症或难治性狼疮性肾炎，常采用“联合方案”（利妥昔单抗+短期环磷酰胺+激素）进行治疗，且疗效显著。而对于B细胞清除失败或出现早期重建的患者，我们会考虑调整给药频次，或换用其B细胞清除剂（如奥瑞利珠单抗、奥妥珠单抗）。
膜性肾病
根据《2021 KDIGO 肾小球肾炎管理临床实践指南》，对于需要接受免疫抑制治疗的高危膜性肾病患者，推荐采用利妥昔单抗方案，或环磷酰胺联合糖皮质激素方案。MENTOR研究（利妥昔单抗治疗膜性肾病试验）的数据显示，单独使用利妥昔单抗治疗时，患者的完全缓解率较低，且缓解持续时间较短——12个月时完全缓解率为14%，24个月时为35%。
作者所在中心采用"联合治疗方案"的临床数据显示：
- 完全缓解率显著提高（12个月45%，24个月83%）
- 所有PLA2R阳性患者在治疗6个月内均达到免疫学缓解
- 2年随访期内无复发病例
ANCA相关性血管炎
RAVE研究（利妥昔单抗治疗ANCA相关性血管炎诱导试验）结果表明，利妥昔单抗与环磷酰胺联合大剂量激素治疗的总体疗效相当，但两组分别有36%和47%的患者未能达到主要治疗终点。值得注意的是，后续针对重症患者的研究证实，采用短期环磷酰胺联合利妥昔单抗和激素的"三联方案"可显著提高治疗效果。
作者所在中心临床数据显示，该"三联方案"可实现84%的早期完全缓解率（随访5个月时）。在ADVOCATE试验证据支持下，进一步优化方案：加用阿伐可泮以促进激素快速减量；同时严格掌握血浆置换指征，仅用于急性肾损伤严重（需快速控制疾病活动以保护残肾功能）的患者。
上述治疗策略与《2024 KDIGO 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎管理的临床实践指南》推荐高度吻合：
- 严重肾功能不全（血肌酐>4mg/dL）考虑联合治疗
- 血肌酐>3.4mg/dL或快速升高、或需透析时行血浆置换
- 使用阿伐可泮作为激素替代方案
足细胞病
频复发型、激素依赖型及激素抵抗型肾病综合征的治疗往往颇具挑战。《2021 KDIGO 肾小球肾炎管理临床实践指南》对此作出推荐：针对频复发或激素依赖的微小病变型肾病，可选用利妥昔单抗、环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸；对于激素抵抗型局灶节段性肾小球硬化（FSGS），则建议采用钙调磷酸酶抑制剂。
结合作者所在中心的临床经验，“联合治疗方案”对激素敏感的患者（包括激素依赖型和频复发型）疗效显著，但对激素抵抗型患者效果欠佳。Gauckler等人开展的大型研究也证实了这一结论：激素依赖或频复发患者的完全缓解率可达82%，而激素抵抗型患者仅为18%。目前，抗nephrin抗体检测能否为阳性患者的治疗决策提供指导，仍有待进一步研究验证。
在血管炎治疗中，采用“联合方案”诱导期间，ANCA水平每月平均下降47%，而总IgG仅降低6%。由于该方案（利妥昔单抗+有限剂量环磷酰胺+减量激素）相对保护了T细胞功能，严重感染的发生率较低（10%），机会性感染几乎可避免。同时，短期使用小剂量环磷酰胺（静脉或口服）的耐受性良好，且因累积剂量较低（<8g），生育功能受影响等副作用也得到了有效控制。
尽管单用利妥昔单抗诱导缓解的速度较慢，但在通过联合治疗获得抗体应答并实现缓解后，每4-6个月进行一次利妥昔单抗维持治疗，可使大多数患者维持长期缓解，且无需持续使用激素。在维持治疗阶段，多数患者仅需接受B细胞清除治疗即可；而对于免疫学应答或临床应答欠佳的患者，则可选择性联用其他药物。
-B细胞长期清除的副作用考量
尽管治疗初期感染较为罕见，且未出现肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染等典型机会性感染，但长期抑制B细胞会引发功能性或绝对性低丙种球蛋白血症。这可能增加多种风险，包括反复发生肺部感染（如支气管炎、支气管扩张症）、需要长期抗病毒治疗及静脉注射免疫球蛋白的新冠肺炎，以及易被忽视的炎症性阴道炎等。
-停药时机选择
关于停药时机的选择：ANCA相关性血管炎患者停用利妥昔单抗后，5年内复发率仍达30%-50%，而无限期维持治疗会增加感染风险。我们开展的B细胞清除两年后维持策略研究显示，根据B细胞重建情况调整给药方案的患者，3年复发率显著降低（4% vs 20%），且严重不良事件发生率无差异。两年后，我们会根据B细胞恢复情况延长给药间隔，最终疗程则依据患者的临床特征和感染风险进行个体化调整；若出现感染问题，需暂停治疗，直至B细胞恢复且感染痊愈。《2024 KDIGO 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎管理的临床实践指南》建议，最佳维持疗程为18个月至4年，期间需权衡复发与感染风险。
对于膜性肾病患者，由于其复发进展相对缓慢，完成两年B细胞清除治疗后复发率较低，因此我们通常在治疗满两年时停药。而足细胞病和狼疮性肾炎患者的治疗疗程，因疾病应答情况和临床进程的不同而存在较大差异。
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