微生物组学与肾脏病学的跨界碰撞：肠道菌群如何重塑IgA肾病治疗格局？_

微生物组学与肾脏病学的跨界碰撞：肠道菌群如何重塑IgA肾病治疗格局？

2025-07-15

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前言

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎之一，临床表现多样，轻者可表现为无症状血尿或蛋白尿，重者可进展为肾病综合征、急进性肾小球肾炎、慢性肾脏病，甚至终末期肾病。目前治疗主要通过控制蛋白尿、延缓肾功能恶化及降低心血管风险来改善预后。然而，现有治疗手段效果有限，亟需探索更有效的干预靶点。近年来，随着对IgA肾病发病机制研究的深入，人类微生物组在疾病发生发展中的作用日益受到关注，为开发新型治疗策略提供了潜在方向。

近期，《Nephrol Dial Transplant》杂志发布了一篇综述“The Gut Microbiome as a potential therapeutic target in IgA Nephropathy”（IF=5.6），基于IgA肾病的病理生理机制，系统阐述人类肠道微生物组在IgA肾病发病机制中的研究进展，并探讨其作为未来治疗干预靶点的潜在价值。

IgA肾病发病机制概述

IgA肾病的病理生理机制尚未完全阐明，多数病例仍属于特发性。值得注意的是，该病常继发于上呼吸道或胃肠道感染，并与多种自身免疫性疾病相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、HIV感染、乳糜泻、慢性肝炎和强直性脊柱炎等。在免疫学特征方面，人类免疫球蛋白A（IgA）是黏膜表面产生的主要免疫球蛋白，其结构包含两个IgA分子（二聚体IgA）、一条连接蛋白（J）链和一个分泌成分。血清中的IgA亚型以单体IgA为主，其中IgA1约占90%，IgA2约占10%。IgA肾病的特征性病理表现为IgA分子在肾小球系膜区沉积，其沉积程度与疾病严重程度相关。分泌型IgA（sIgA）（图1）是黏膜表面的主要免疫球蛋白形式，可与系膜细胞结合，促进炎症因子（如IL-6、TNFα和MCP1）的产生。

图1. 人类免疫球蛋白A（IgA）结构示意图

单体IgA由两条重链和两条轻链组成，铰链区连接抗原结合区（Fab）和效应区（Fc）。多聚体IgA（pIgA）通常由两个IgA单体通过J链连接而成。当pIgA转运至黏膜表面时，与分泌成分结合形成分泌型IgA（sIgA），可抵抗酶降解作用。

最新研究表明，IgA肾病的病理生理机制是一个复杂的多步骤致病过程，可理解为“多重打击”模型（图2）：

第一重打击是lgA肾病患者循环中存在高水平的半乳糖缺失的IgA1（Gd-IgA1）；
第二重打击是Gd-IgA1作为自身抗原诱发自身抗体的产生（抗糖抗体）；
第三重打击为抗糖抗体和半乳糖缺失的IgA1二者形成循环免疫复合物在肾脏沉积；
第四重打击则是通过激活补体、诱发炎症因子等途径致肾组织损伤，导致IgA肾病的发病和进展。其中，循环中Gd-IgA1的产生增加是IgA肾病的始动因素。

图2. IgA肾病发病机制的"四重打击"理论

IgA肾病与肠道微生物组的关联是什么？

近期研究表明，微生物组与肾脏之间的相互作用是IgA肾病发病机制的关键环节。人体共生微生物组主要由拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteria）构成，总数约10^14个细菌。这一复杂的动态生态系统不仅参与营养代谢，还调控免疫平衡。当肠道菌群失调时，微生物组成和功能异常可引发免疫紊乱及代谢产物变化。

于2011年提出的"肠-肾轴"理论揭示了肠道与肾脏的双向联系：肾功能不全可导致菌群失调，产生尿毒症毒素，这些毒素又通过炎症反应加重肾损伤。在IgA肾病中，肠道微生物组的改变可能影响Gd-IgA1的产生，进而调控黏膜免疫，影响IgA肾病的免疫应答和肾功能。

多聚体IgA（pIgA）是黏膜相关淋巴组织（MALT）产生的最丰富的抗体亚型，作为人体黏膜防御的第一道防线，既能中和病原体和毒素，又能维持对共生菌的免疫耐受。派尔集合淋巴结是肠道重要的淋巴组织，通过分泌型IgA（sIgA）介导黏膜免疫应答，其内的浆细胞产生多聚体IgA，经pIgR受体转运至肠腔转化为sIgA，可抵抗细菌酶降解。研究发现，15%-30%的IgAN患者sIgA水平异常升高，且与病情严重程度相关。IgA肾病患者血清pIgA升高和系膜区IgA1沉积均提示B细胞异常活化在发病中的关键作用。当黏膜B细胞识别病原体抗原表位后，在Toll样受体（TLRs）刺激下发生从IgM/IgD到IgA的类别转换重组。B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是这一过程的关键细胞因子，它们还参与IgA分泌型浆细胞的增殖与存活，从而持续产生Gd-IgA1及其抗体，最终导致免疫复合物在肾脏沉积。多项研究证实，IgA肾病患者BAFF和APRIL水平升高与疾病进展和不良预后显著相关。

前文提到，上呼吸道或胃肠道感染常先于IgA肾病发作，其机制可能涉及病原体直接作用于肾小球。例如，在儿童IgA肾病患者中，化脓性链球菌的毒力蛋白（M蛋白）可与系膜区IgA沉积共定位。幽门螺杆菌感染则可诱发更强的Gd-IgA1反应，提示病原体-黏膜免疫相互作用在发病中的关键作用。

2014年De Angelis团队首次证实肠道菌群失调与IgA肾病的关联，发现疾病进展患者存在特定的菌群特征：瘤胃菌科、毛螺菌科等比例升高。最新研究还发现IgA肾病患者肠道中阿克曼菌显著增多，该菌能促进IgA1去糖基化并产生新抗原表位，进而通过IL-10和sIgA等促炎因子加剧疾病进展。此外，相关研究还发现放线菌丰度与蛋白尿程度及预后相关；IgA肾病患者埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）富集，伴随Gd-IgA1和TLR-4水平升高；特定益生菌（如粪球菌属、双歧杆菌属）与尿Gd-IgA1水平呈负相关，而患者肠道通透性标志物（D-乳酸、LPS等）和炎症通路（TLR4/NF-κB/TNF-α）均显著上调。这些发现凸显了肠道菌群失调在免疫调控和IgA肾病发病中的核心作用，但由于研究方法差异，肠道通透性在IgA肾病中的具体机制仍需深入探究。

2017年Fellström团队开展的临床试验为证实IgA肾病与肠道黏膜菌群及免疫的内在联系提供了关键证据。研究者采用新型靶向释放制剂布地奈德——该药物能在肠道回盲部（派尔集合淋巴结所在区域）局部释放药物，治疗9个月后，患者血清sIgA、抗酪蛋白IgA（反映黏膜抗原刺激下的IgA产生）、Gd-IgA1及含IgA免疫复合物水平均显著降低，且这些变化与蛋白尿减少和肾功能保护等临床改善密切相关。但停药后上述指标均恢复至基线水平，强烈提示该治疗具有药物依赖性及黏膜特异性。

益生菌、益生元及其他"肠道调节剂"——对IgA肾病患者是否有应用价值？

基于肠道菌群与黏膜免疫系统在IgA肾病发病机制中的关联，通过调控微生物群落和实施靶向局部治疗已成为极具前景的新型治疗策略。目前已探索了多种基于微生物组的干预方法，包括广谱抗生素、糖皮质激素、前列腺素、粪菌移植（FMT）、益生菌及饮食调整等（图3）。

图3. 基于微生物组的应对IgA肾病患者肠-肾轴的新型疗法

抗生素

1. 广谱抗生素

研究团队在IgA肾病人源化小鼠模型中发现，广谱抗生素治疗能显著减少系膜区IgA1沉积、肾小球炎症和蛋白尿发生，这些疗效与粪便菌群负荷降低显著相关，研究证实了肠道菌群对IgA1-IgG免疫复合物形成及IgAN发病的关键作用。但广谱抗生素导致的抗生素耐药性等副作用可能限制了其临床应用。

2. 靶向抗生素

利福昔明作为治疗腹泻型肠易激综合征（IBS）的非吸收性口服抗生素，可通过促进有益菌生长调节肠道微环境。在相同动物模型中，利福昔明治疗能降低尿蛋白/肌酐比值、血清IgA1-sCD89和mIgG-hIgA1复合物水平、肾小球IgA1沉积及肾脏炎症程度。虽然其对IgA肾病的直接作用尚未明确，但为未来治疗提供了方向。

肠道调节剂

1. 前列腺素类药物

鲁比前列酮作为2型氯通道激活剂，在治疗IgA肾病患者慢性便秘时意外发现可降低尿蛋白排泄和镜下血尿。这一效应已在慢性肾脏病小鼠模型中得到验证，提示其可能通过调节肠道-肾脏轴发挥治疗作用。

2. 免疫调节药物

羟氯喹（HCQ）通过抑制黏膜及肾脏TLRs信号通路显示潜在疗效。一项随机对照试验表明，HCQ联合RAAS抑制剂治疗6个月可显著减少IgA肾病患者蛋白尿。动物研究进一步证实，HCQ能降低Gd-IgA1水平、改善菌群紊乱和免疫功能障碍，为难治性病例提供了附加治疗选择。

3. BAFF/APRIL靶向治疗

针对BAFF/APRIL系统的生物制剂取得突破性进展：

BRIGHT-SC试验中，BAFF抑制剂blisibimod联合标准治疗显著降低蛋白尿；靶向APRIL的单抗sibeprenlimab、zigakibart相关研究证实其可显著降低蛋白尿；双靶点抑制剂atacicept在IIb期试验中显示可降低Gd-IgA1、稳定肾功能，目前正开展III期研究。

4. 粪菌移植（FMT）

FMT在重建肠道菌群多样性方面展现独特优势：

人源化IgA肾病小鼠接受健康供体FMT后，炎症浸润和蛋白尿显著减轻；2例难治性IgAN患者经FMT治疗后24小时尿蛋白下降、血清白蛋白升高且肾功能稳定；目前正在开展FMT治疗难治性IgA肾病的干预性研究。

5. 微生态制剂

益生菌/元通过调节肠-肾轴发挥治疗潜力：

双歧杆菌水平与IgA肾病严重程度负相关，补充益生菌可改善菌群构成并降低尿蛋白/肌酐比值；布拉氏酵母菌能减少系统性IgA产生，预防疫苗诱导的IgA肾病。

6. 饮食干预

无麸质饮食在继发于乳糜泻的IgA肾病患者中显示疗效：

原发性IgA肾病患者采用无麸质饮食6个月后，循环免疫复合物减少，蛋白尿和镜下血尿显著改善。

其他药物

上文提到，靶向释放布地奈德能显著改善IgA肾病患者预后，已获美国FDA批准用于减少原发性IgA肾病患者肾功能下降。目前我国正在开展布地奈德肠溶胶囊联合益生菌的随机对照试验，这种创新组合疗法值得期待。

研究结论

过去数十年的研究深入揭示了肠道微生物组与IgA肾病之间的复杂关联。肠-肾轴通过遗传、微生物和环境因素的共同作用，调控肠道黏膜免疫系统，进而影响IgA肾病的发生与发展。

随着对这一相互作用机制认识的深入，基于微生物组的治疗策略为IgA肾病患者带来了新的希望，包括抗生素精准干预、益生菌/元应用、粪菌移植以及饮食调整等多种手段。尽管部分疗法的确切疗效仍需验证，但现有证据已为靶向调节肠道菌群的治疗路径奠定了理论基础。未来研究需进一步明确IgA肾病特异的菌群特征谱，并深入探索特定微生物群调控对疾病治疗的影响，这将为开发个体化治疗方案提供关键科学依据。

参考文献

0.Pereira IM, Pereira M, Lopes JA, Gameiro J. The gut microbiome as a potential therapeutic target in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2025 Apr 1;40(4):641-650. doi: 10.1093/ndt/gfae274.

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