病例信息

【现病史】

患者女，34岁，因“发现血肌酐升高2月余，尿检异常半月余”入院。在此次就诊前两周，患者左腰部出现尖锐的间歇性疼痛。就诊前两日，疼痛加剧且变得持续，并伴有恶心。次日，患者多次呕吐。就诊当天上午，患者出现干咳，自觉发热，但在家中未测量体温，前往紧急护理诊所进行评估。在紧急护理诊所，患者自述左腰部持续疼痛和干咳。无尿频、排尿困难或血尿，也无气短。体温38.1°C，血压107/75mmHg，脉搏113次/分钟，呼吸频率20次/分钟，血氧饱和度为95%。体格检查发现左下腹触诊有压痛，但叩击肋脊角时无压痛。患者在紧急护理诊所时血氧饱和度降至89%，通过鼻导管以每分钟3升的速度吸氧后，血氧饱和度升至94%。随后经救护车送往我院急诊科。

【既往史】

无相关病史，无妊娠史。手术史包括阑尾切除术。患者未服用任何药物，无已知药物不良反应。无关节疼痛、关节肿胀、口腔溃疡或皮疹病史。

【家族史】

患者为西班牙裔。父母均患有糖尿病和高血压，无家族性血栓或癌症病史。患者妹妹17岁时患终末期肾病，接受血液透析治疗，18岁时去世。

【个人史】

无吸烟史、吸毒史，偶尔饮酒。

【入院查体】

在急诊科，患者自述左腰部持续疼痛、反复恶心、咳嗽且有新的咳痰，并有新出现的气短。查体发现，体温39.6°C，血压102/58mmHg，脉搏122次/分钟，呼吸频率28次/分钟，通过鼻导管以每分钟3升的速度吸氧时血氧饱和度为96%。体重指数 [BMI=体重(kg)/身高(m)²]为30.1。患者呈现明显痛苦表现。无口腔溃疡、脱发或皮疹。关节检查结果正常。听诊时，双肺可闻及吸气和呼气时的粗湿啰音。心音呈心动过速，其他方面正常。左下腹触诊有疼痛。无水肿。

【实验室检查】

白细胞计数为19×10^9/L（参考范围为3.8x10^9/L-10.8x10^9/L），以中性粒细胞为主。血白蛋白水平为28g/L（参考范围为33-55g/L），二氧化碳为23mmol/L（参考范围为24-29mmol/L）；阴离子间隙为18mmol/L（参考范围为10-20mmol/L）。尿液分析显示隐血3+（参考值为阴性）和尿蛋白3+（参考值为阴性）。人绒毛膜促性腺激素尿液检测为阴性。其他实验室检查结果见表1。

表1. 实验室检查结果

单位换算说明：尿素氮换算为mmol/L需乘以0.357；肌酐换算为μmol/L需乘以88.4；葡萄糖换算为mmol/L需乘以0.05551；钙换算为mmol/L需乘以0.250；胆红素换算为μmol/L需乘以17.1；乳酸换算为mg/dL需除以0.1110。

参考值说明：† 参考值范围受多种因素影响，包括检测人群和实验室方法。麻省总医院采用的参考范围适用于非妊娠且无相关疾病的成人患者，因此可能不适用于所有人群。

【影像学检查】

胸腹部增强CT显示：胸部横断位图像（图1）显示肺动脉显影不佳；然而，右下叶肺动脉存在部分充盈缺损（箭头所示）。胸部冠状位肺窗图像（图2）显示支气管壁增厚（黑色箭头）、支气管周围片状磨玻璃影（白色箭头）以及左肺下叶坠积性实变和肺不张（橙色箭头）。腹部和骨盆横断位图像（图3）显示左肾静脉几乎完全闭塞性血栓形成，右肾静脉非闭塞性血栓形成（箭头所示）,观察到肾脏实质早期不均匀强化和中度肾周条索影。

图1. 胸部横断位图像

 图2. 胸部冠状位肺窗图像

图3. 腹部和骨盆横断位图像

鉴别诊断

患者实验室检查结果包括白细胞增多、血尿、大量蛋白尿和低白蛋白血症。在紧急护理诊所，血肌酐水平报告在正常范围内，但缺少基线肌酐水平，可能漏诊急性肾损伤。随时间监测血肌酐水平对于确定该患者入院时是否患有急性肾损伤至关重要。影像学检查显示多处静脉血栓栓塞，包括疑似肺栓塞和双侧肾静脉血栓形成。观察到小叶间隔增厚伴磨玻璃影，这一结果可能与弥漫性肺泡出血相符。鉴于这些发现，同时存在血尿和蛋白尿，首先考虑肺-肾综合征的可能。

【肺-肾综合征】

肺-肾综合征以弥漫性肺泡出血和肾小球肾炎为特征，常见病因包括ANCA相关血管炎（最常见）、抗肾小球基底膜病、系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征和冷球蛋白血症性血管炎。该患者虽有咳嗽、呼吸困难和发热（符合肺泡出血表现），但无咯血（约30%患者可无此症状），且合并静脉血栓栓塞（少见），需考虑其他可能。

-鉴别诊断

肺栓塞：可解释发热和低氧血症，但无法解释双侧肺部实变或磨玻璃影。

吸入性肺炎：患者有呕吐史，可能引起类似症状。

目前拟检测抗MPO/PR3抗体以排查ANCA相关血管炎，同时筛查其他病因。但鉴于患者存在大量蛋白尿和静脉血栓栓塞，需优先考虑与之相关的疾病（如肾病综合征合并高凝状态）。

  【肾病综合征】

肾病综合征的定义包括大量蛋白尿（每日尿蛋白排泄量>3.5克）、低白蛋白血症及外周水肿。尽管该患者未出现外周水肿，但呕吐和频繁恶心可能引发容量不足，从而掩盖临床可观察到的水肿表现。该患者尿检结果显示每高倍视野红细胞计数超过100个。如此显著的镜下血尿在肾病综合征患者中并不常见，但可能与双侧肾静脉血栓引起的静脉淤血有关。

-高凝状态

肾病综合征患者易发生静脉和动脉血栓栓塞，成人发生率（25%）高于儿童（3%）。常见血栓事件包括深静脉血栓（15%）、肺栓塞（10-30%）和肾静脉血栓（25-37%），且多发生在诊断后6个月内。低白蛋白血症（尤其<2.5g/dL）是独立危险因素，风险较>4g/dL者高3倍。膜性肾病患者风险最高。高凝状态机制包括：抗凝蛋白丢失（如抗凝血酶Ⅲ）和促凝蛋白合成增加（纤维蛋白原、因子V/VIII）；血小板活化增强；遗传因素及肾脏局部凝血激活。

-肾病综合征病因分析

多种潜在的疾病过程可导致肾病综合征。该患者无已知的糖尿病（肾病综合征的常见病因），也无慢性炎症性疾病病史（如慢性骨髓炎或炎症性肠病，可导致继发性淀粉样变性和肾病综合征）。需要重点考虑SLE引起的V型狼疮性肾炎，相关的抗磷脂抗体综合征可能增加静脉血栓栓塞的风险。然而，患者无关节痛、颧部皮疹、口腔溃疡或血细胞减少的病史。鉴于缺乏这些临床特征，以及既往无流产、动脉或静脉血栓形成史，SLE不太可能是该患者肾病综合征的潜在病因。因此，重点关注肾病综合征最常见的病因——微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和膜性肾病。

 【微小病变性肾病和局灶节段性肾小球硬化】

该患者有家族史（妹妹18岁死于终末期肾病），提示遗传性FSGS可能，但具体病因不明。此外，患者为西班牙裔，需考虑APOL1基因变异（与非洲裔及部分西班牙裔人群的肾病风险相关）。典型病例多表现为突发肾病综合征伴外周水肿，但静脉血栓栓塞罕见。该患者无急性水肿，且血栓栓塞不符合这两种疾病的常见表现，故可能性较低。

 【膜性肾病】

膜性肾病是成人肾病综合征的常见病因，且与静脉血栓栓塞密切相关。其病理特征为免疫复合物沿肾小球基底膜沉积，破坏足细胞结构，导致蛋白尿。

-病因

原发性膜性肾病（占多数）：70%-80%由抗PLA2R抗体介导，少数与血小板反应蛋白1结构域7A（THSD7A）或神经表皮生长因子样蛋白1（NELL1）相关。

继发性膜性肾病：需排查以下病因：自身免疫病（如狼疮性肾炎）；感染（乙肝、丙肝、梅毒）；恶性肿瘤（实体瘤）；药物或补充剂（非甾体抗炎药、霉胺、α-硫辛酸）；干细胞移植并发症（如移植物抗宿主病）。

-诊断方法

肾活检仍是金标准，但血清抗PLA2R抗体检测对诊断具有高敏感性和特异性，尤其适用于肾病综合征且无其他明确病因（如糖尿病、癌症）的患者。

-结合病例分析

该患者无继发性病因证据（如感染、肿瘤或自身免疫病），原发性膜性肾病可能性最大，可解释其肾病综合征及静脉血栓栓塞表现。下一步应检测血清抗PLA2R抗体以明确诊断。

进一步检查

该患者通过血清抗PLA2R抗体检测确诊，采用间接免疫荧光法（使用表达PLA2R的细胞）和ELISA法进行检测。结果显示：间接免疫荧光：循环抗PLA2R抗体阳性，ELISA：抗体水平达400.3RU/mL（正常<14）。

-诊断意义

高特异性（99%）：双阳性（ELISA+免疫荧光）基本可确诊PLA2R相关膜性肾病。

敏感性约67%：少数早期病例可能血清学阴性，但该患者近期发病，结果可靠。

假阳性罕见：ELISA假阳性时免疫荧光通常阴性，而本例双阳性排除了假阳性可能。

结合患者肾病综合征急性发作的临床表现，明确诊断为PLA2R相关膜性肾病。血清学检测为此类疾病提供了高效的无创诊断手段。

治疗方案

该患者抗PLA2R抗体血清学检测阳性（ELISA 400.3RU/mL，间接免疫荧光阳性），高度提示原发性自身免疫性膜性肾病，显著降低了排查继发性病因（如肿瘤或感染）的必要性。抗PLA2R抗体检测虽在美国仅获批用于诊断，但临床实践中也用于监测疾病活动性。以下为综合治疗方案：

【基础支持治疗】

-降低蛋白尿：使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
-控制并发症：利尿剂（如呋塞米）联合低钠饮食改善水肿；针对高血压和高脂血症的药物治疗（本例无需降脂）。

-抗凝管理：因静脉血栓栓塞（VTE）高风险，首选肝素类或华法林，需持续至血清白蛋白>3.5g/dL（本例停用华法林后未复发）。


【免疫抑制剂治疗】

-治疗指征

高风险（尿蛋白>8g/d）：需积极免疫抑制。

中风险（尿蛋白4-8g/d）：个体化评估。

紧急指征：如血栓栓塞（本例患者）或肾功能急剧下降，需立即干预。

新增风险分层因素：严重低白蛋白血症（<2.5g/dL）及抗PLA2R抗体水平动态变化（本例抗体转阴提示疗效显著）。

-治疗方案

标准方案：糖皮质激素联合烷化剂（如环磷酰胺），疗效确切但毒性大（如性腺抑制）。钙调磷酸酶抑制剂（环孢素/他克莫司）：复发率高，需长期监测。一线新选择：利妥昔单抗（抗CD20单抗），24个月缓解率显著优于环孢素（60% vs 20%），且复发率低。联合方案：本例采用利妥昔单抗+低剂量环磷酰胺+泼尼松，兼顾疗效与安全性，24个月完全缓解率达83%。

【疗效监测】

-监测指标

早期疗效指标：抗PLA2R抗体水平（本例2个月内转阴）可作为免疫缓解的标志。

蛋白尿缓解：通常滞后于免疫缓解，本例3个月内降至1.79g/d（部分缓解）。

长期随访：停药后每3-4个月监测抗体及尿蛋白，警惕复发。

-联合方案疗效

症状缓解：发热、腰腹痛消失，肺功能恢复（停用氧气）。

实验室指标改善：血清肌酐降至0.5mg/dL，尿蛋白显著减少。

抗凝策略：VTE控制后，华法林在血清白蛋白正常化后停用。

持续治疗：利妥昔单抗计划维持2年，后续定期监测。

本例通过多学科管理成功控制高危因素，为类似病例提供了实践参考。PLA2R相关膜性肾病的诊疗需结合血清学检测、风险分层及个体化治疗。目前膜性肾病的治疗主要旨在减少循环自身抗体，利妥昔单抗等新型疗法显著改善了患者预后，此外考虑使用补体抑制剂可快速阻断补体生成，并减轻C3a、C5a和C5b-9膜攻击复合物对足细胞的损伤，未来补体抑制剂可能作为有效的辅助治疗。

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