前言

慢性肾脏病（CKD）全球负担严峻，近年来，尽管CKD的治疗取得了长足的进步，但CKD进展风险并未完全消除。因此，寻找新的疗法以减少与CKD相关的残余心脏和肾脏风险已成为研究的热点。本综述总结了目前超出现有指南推荐治疗的CKD和糖尿病肾病（DKD）新兴疗法的最新证据。这包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂 （GLP1-RA）、醛固酮合成酶抑制剂（ASI）、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 （sGC）以及内皮素受体拮抗剂 （ERA）等（图1）。

图1 用于延缓CKD进展的药物治疗潜在作用机制

目前正在研究多种代谢、血流动力学和炎症介质作为延缓CKD进展的潜在治疗靶点。ACE：血管紧张素转换酶；AGE：晚期糖基化终末产物；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；ER：内质网；RAGE：晚期糖基化终末产物受体。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）

GLP-1RA属于肠促胰素类药物，最初是为2型糖尿病（T2DM）患者开发的降糖药物。GLP-1RA能够通过葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能抑制食欲和延缓胃排空。此外，GLP1-RA直接由靶组织代谢，因此在CKD患者中无需调整剂量。

多项心血管结局试验的二次分析均报告GLP-1RA可降低复合肾脏结局（大量白蛋白尿进展、肾功能恶化或需要肾脏替代治疗）的发生率。为了填补这一关键领域空白，首个专门评估GLP-1RA对CKD合并T2DM患者肾脏结局影响的试验——FLOW试验，显示司美格鲁肽降低主要肾脏事件（肾衰竭、eGFR持续下降50%以及心血管和肾脏死亡的主要肾脏复合终点）的风险达24%。目前尚不清楚GLP-1RA的肾脏保护作用是通过改善传统心血管危险因素（如降低HbA1c、减轻体重、降低血压、改善血脂谱）间接介导实现的，还是通过对肾脏的直接作用达成的。

未来，确定GLP1-RA和SGLT2抑制剂联合使用对CKD和DKD患者的额外获益或是重要研究方向之一。这两种药物对肾脏功能的作用机制不同，具有不同的心脏保护临床益处。EXSCEL试验的二次分析报告称，GLP1-RA艾塞那肽和SGLT2抑制剂联合使用与安慰剂或单独使用艾塞那肽相比，改善了eGFR斜率。鉴于多项心血管结局试验中显示的肾脏获益，对于使用二甲双胍和SGLT2i治疗后仍未到个体化血糖控制目标或无法使用这些药物的T2DM合并CKD患者，2024年KDIGO指南推荐使用长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂。随着FLOW试验结果的公布，KDIGO指南可能将GLP1-RA纳入延缓DKD进展的一线标准方案。

醛固酮合成酶抑制（ASI）

醛固酮是人类肾上腺皮质球状带区域分泌的一种盐皮质激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。过量的醛固酮会过度激活盐皮质激素受体，导致高血压、肾脏炎症和纤维化，从而促进CKD的进展。

一项ASI 2期试验证明，新型醛固酮合成酶抑制剂Vicadrostat（BI 690517）联合SGLT-2i或单独使用可降低CKD患者微量蛋白尿，且安全性可接受，3期随机对照试验EASi-Kidney结果将为Vicadrostat和SGLT2i联合使用的疗效和安全性提供明确评估。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（sGC）

sGC是一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）信号轴中的关键酶，对维持血管稳态起重要作用。在CKD中，氧化损伤和炎症会导致NO-cGMP信号解偶联，减少NO和cGMP合成，导致内皮功能障碍和CKD进展。而NO与血红素部分结合可激活sGC，进一步恢复cGMP的合成，肾脏细胞内cGMP浓度升高和NO生物利用度增加可舒张入球小动脉以降低血管张力，从而保留肾小球滤过功能，并减轻肾小管间质纤维化，对于改善CKD患者的病情具有潜在疗效。

目前已开发出两种sGC激动剂：sGC刺激剂，含有还原型血红素，可使sGC对低水平的NO敏感；sGC激活剂，可在氧化、无血红素状态下激活sGC，在持续氧化应激条件下具有潜在益处。在sGC激动剂治疗糖尿病和非糖尿病CKD的临床前模型中，sGC激动剂可改善肾血流量，减轻间质炎症和纤维化、肾小球硬化和蛋白尿，且与RAS抑制联合使用时，这些有益效果可持续存在。

早期临床试验发现，健康成年人和T2DM患者急性期（2-4周）使用sGC激动剂具有良好的安全性和耐受性。在DKD患者的长期试验（4-12周）中，无论患者是否使用RAS抑制，sGC激动剂可使蛋白尿降低19%-56%。正在进行的2期试验（NCT04507061、NCT04736628、NCT04750577）将进一步提供sGC激动剂对肾脏功能影响的证据。

内皮素受体拮抗剂（ERA）

内皮素-1（ET-1）是一种血管收缩剂，在肾脏内发挥调节肾脏血流量、肾小球滤过率、电解质稳态和内皮功能的作用。内皮素-1的过度表达参与了糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病（CKD）的病理生理过程。早期研究证实，内皮素A（ETA）拮抗可增加CKD患者的肾血流量并减少蛋白尿，而ETB拮抗会诱导肾微循环血管收缩，这表明选择性ETA的ERA是一种有前景的CKD治疗策略。因此，ERA研究采用了设计上优先靶向ETA而非ETB的药物。

强效高选择性ETA受体拮抗剂阿曲生坦作为一种新药进入人们的视野，目前已经在DKD表现出一定探索成绩。其中SONAR研究作为第一项评估ETA受体拮抗剂对蛋白尿性DKD长期有效性的试验，表明在应答者中，与安慰剂相比，阿曲生坦将CKD进展的风险（血清肌酐加倍，ESKD）降低了35%，且安全可耐受。

虽然ERA是减少白蛋白尿和延缓CKD进展的有效疗法，但可能会存在液体潴留导致心力衰竭的风险，通过定期评估体重、钠尿肽和血红蛋白进行仔细监测，有助于在起始ERA治疗后及早发现液体潴留，并进一步降低并发症风险。此外，鉴于SGLT2i具有渗透性利尿作用，将SGLT2i与选择性ERA联合使用，有望在增强肾脏保护的同时减轻体液潴留。ZENITH-CKD研究评估了齐泊腾坦联合达格列净治疗CKD患者的疗效与安全性，结果表明，与SGLT2i达格列净单药治疗相比，添加高选择性ERA齐泊腾坦与SGLT2i达格列净联用可显著降低白蛋白尿，并减轻CKD患者体液潴留风险。未来需要在各类CKD人群中进行肾脏疗效与安全性评估。

抗炎药物

先天性免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）的浸润以及继发促炎细胞因子、趋化因子、黏附分子和生长因子的上调是CKD病因之一。目前，蛋白质组学分析已确定了与ESKD发展相关的循环炎症蛋白特征：肾脏炎症可通过损伤足细胞、上皮细胞和内皮细胞，导致肾小管间质纤维化，进而损害肾脏灌注、肾小球滤过和肾小管重吸收功能。
多种新兴治疗策略试图靶向炎症通路，其中一个潜在治疗途径是NLRP3-白细胞介素（IL）-1β-IL-6级联反应，其与动脉粥样硬化的发展有关，鉴于CKD和持续炎症均与动脉粥样硬化性心血管疾病的高风险相关，靶向炎症可能有助于降低CKD患者的心血管风险。CANTOS试验表明，针对IL-1β的人单克隆抗体卡那单抗可降低有心肌梗死病史和持续炎症（以高敏C反应蛋白[hs-CRP]升高定义）患者的心血管事件复发率。

研究结论

综上所述，GLP-1受体激动剂等肠促胰岛素药物不仅能持久控糖和减重，最新证据更显示其对糖尿病肾病具有肾脏保护作用。醛固酮合成酶抑制剂的II期研究已证实其具有降低蛋白尿等早期肾脏保护效果，这一发现即将在3期EASi-Kidney试验中深入验证。同时，内皮素受体拮抗剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等疗法可能针对特定CKD病因提供额外保护。值得注意的是，选择性靶向NLRP3-IL-1β-IL-6炎症信号通路的抗炎策略，有望抑制CKD相关病理性炎症反应。这些创新疗法的临床研究，将为延缓CKD进展开辟新的治疗途径。

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