前言

IgA肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球肾炎，也是导致终末期肾脏病的重要病因之一。近年来多项研究进展揭示了该病的潜在发病机制，其核心在于"多重打击"模型：首先，源自黏膜免疫系统的铰链区半乳糖缺失的循环IgA1水平升高；随后，特异性IgG和IgA抗体与之结合形成免疫复合物，沉积于肾小球内，进而引发炎症反应、补体激活及肾脏损伤（图1）。

目前，肾活检是确诊IgAN的金标准，但其具有侵入性，同时IgAN也存在早期诊断困难、漏诊率高、临床表现异质性高以及病理分型复杂等问题。为了满足临床的快速诊断和预后评估需求，近期北京协和医院研究团队发布了一篇综述，深入探索了IgAN的新型生物标志物，包括靶抗原抗体、补体系统标志物、microRNA、蛋白酶、炎症分子和血清或尿液代谢物谱等。

图1 IgAN四重打击发病机制示意图

Gd-IgA1和特异性自身抗体

IgAN主要由靶向Gd-IgA1的自身抗体引发，通过激活下游补体级联反应和循环复合物形成，最终导致肾脏损伤。因此，Gd-IgA1及其自身抗体可能是诊断和监测IgAN的可靠标志物。数十年来，针对IgAN相关靶抗原及其自身抗体的研究持续深入，目前已鉴定出包括Gd-IgA1及其自身抗体（IgG或IgA）在内的具有病理意义的生物标志物。

【Gd-IgA1】

糖基化缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生与异常活化的IgA浆母细胞相关。肠道微生物通过激活Toll样受体刺激黏膜固有免疫细胞，进而经由B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）信号通路，导致黏膜IgA+B细胞过度活化——这两条途径均参与Gd-IgA1的生成。

血清型IgA在正常人血清中，含量仅次于IgG，占血清总免疫球蛋白的10%~20%，与非IgA肾小球病变患者及健康人群相比，IgAN患者的血清Gd-IgA1水平显著增高，其对IgAN的诊断鉴别价值良好，阳性预测值可达0.90。一项通过凝集素蛋白印迹法验证的研究显示，IgAN患者尿液中Gd-IgA1与总IgA1的相对比值高于血清，表明在IgAN中存在Gd-IgA1的选择性排泄；且尿Gd-IgA1水平与蛋白尿程度相关，提示尿液Gd-IgA1可能是IgAN的疾病特异性生物标志物。此外有研究表明，GalNAc、半乳糖和循环IgA的组合显示出良好的诊断性能，这种组合可用于实际临床应用。

【抗Gd-IgA1抗体：IgG/IgA】

正如多重打击机制中的第二打击（Hit2）所述，循环系统中Gd-IgA1的产生会进一步刺激机体生成针对Gd-IgA1的特异性自身抗体。研究发现，IgAN患者体内Gd-IgA1特异性自身抗体的主要亚型为IgG。

研究表明，血清抗Gd-IgA1自身抗体的诊断效能有限：IgG抗体（AUC=0.63）和IgA抗体（AUC=0.65）单独检测时预测价值均不理想。联合检测虽可将敏感性提升至0.65，但特异性降至0.49。日本学者发现，91%的IgAN患者血清Gd-IgA1特异性IgG水平比健康对照组升高90%（敏感性89%，特异性92%），但因无法排除其他自身免疫病的干扰，临床应用仍受限制。

【抗Gd-IgA1-Gd-IgA1复合物】

根据多重打击机制中的第三打击（Hit3），IgAN患者尿液中含IgA-IgG的免疫复合物水平显著高于非IgAN患者及健康对照者。一项小样本对照研究发现，血清IgG-Gd-IgA1免疫复合物水平与血尿、蛋白尿程度存在相关性。

Gd-IgA1的过度生成可能通过增殖诱导配体（APRIL）和IL-6通路过度产生独立作用或作为Toll样受体9（TLR9）的诱导介质发挥作用。TLR4表达上调与其他炎症分子如髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）、核因子κB（NF-κB）等的表达呈正相关，而通过IL-6和IL-12高表达的TLR7也参与异常IgA糖基化的诱导过程。
此外，IgAN患者外周血中存在大量迁移性λ+Gd-IgA1+B细胞，这些细胞可能迁移至黏膜部位，在呼吸道或胃肠道局部感染时易产生Gd-IgA1。然而，这些免疫复合物形成的具体机制尚未完全阐明，提示可能存在其他导致IgA选择性沉积的原因。未来对IgA特性的进一步解析，不仅可能揭示IgAN的发病机制，还将为新型标志物的开发提供理论依据。

补体系统

【血清与尿液中的生物标志物】

低C3/C4比值可能是IgAN进展至终末期肾病的重要危险因素和预后标志。多项跨种族研究显示，低比值患者肾功能恶化风险显著增加，其慢性肾损伤程度和24小时尿蛋白水平均较高比值患者明显升高。一项纳入1356例患者的大规模研究证实，血清C4是IgAN患者预后的独立危险因素（HR=6.978，95%CI 1.013-48.070，P=0.048）。尿液中C3水平的升高或降低存在争议，尽管其与肾脏损害程度有关，并且是潜在的IgAN预后生物标志物。一项纳入亚洲508例患者的研究发现，尿C4d/白蛋白/肌酐比值升高与疾病进展风险增加独立相关（HR=1.46，95%CI 1.04-2.06，P=0.030），可预测蛋白尿反应。

补体系统异常在IgAN中起关键作用：CFH及其相关基因变异影响补体激活，与C3沉积相关；FHR-1显著升高，而FHR-5水平虽略有升高，但与eGFR无相关性，目前数据尚不足以证明其可作为IgAN的良好预后预测指标；补体因子B联合黏膜地址素细胞粘附分子-1可评估疾病进展（尤其是在肾脏损伤存在的情况下）；重症患者尿液中补体因子B和C8a明显升高。尿C5b-9可能预测疾病活动度，但需进一步验证。
凝集素途径激活提示严重肾脏病变。尿甘露糖结合凝集素和C4d水平升高被用作识别患者肾小球系膜沉积的生物标志物，其敏感性和特异性均>73%。循环中甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶3水平反映疾病严重程度。尿纤维蛋白原/肌酐比值可鉴别不同纤维化分期。

【肾活检中的生物标志物】

肾活检诊断IgAN的必要条件为IgA沉积，而补体沉积则与肾损伤密切相关。典型的肾小球C4或C3沉积提示IgAN患者肾功能预后不良，且肾组织中C4d的存在是疾病进展的独立预测因子。有研究团队分别通过RT-qPCR和免疫组化染色等方法检测肾组织C3aR与C5aR mRNA及蛋白水平，发现泌尿系统C3a、C5a水平显著升高，且与肾脏病理分级呈正相关。尿液中及肾组织内的C3a、C5a表达与IgAN患者肾损伤活动度及严重程度显著相关。此外，肾小球FHR-5染色反映补体激活的替代途径，使其成为疾病严重程度的组织学标志物。

【蛋白质生物标志物】

尿液检测具有操作简便、无创且成本低廉的优势。过去十年间，多种新型尿液来源的IgAN生物标志物相继涌现。不同于直接检测靶抗原与抗体的相关性，肾脏滤过及泌尿系统相关蛋白水平也被证实可作为IgAN早期进展的独立预测指标，但这些标志物仍需通过大规模临床试验验证。

多中心研究表明，尿基质金属蛋白酶7 （MMP-7）水平是IgAN进展的独立预测因子，联合MEST-C评分和临床数据可显著提高风险预测效能；尿维生素D结合蛋白、α1-微球蛋白等常规指标虽不能诊断IgAN，但可评估疾病严重程度。未来，uDcR2/Cr等蛋白质标志物在IgAN早期诊断和预后评估中具有重要应用价值。

【其他免疫炎症与代谢标志物】

IgAN生物标志物研究除自身抗体、补体及蛋白质组标志物外，BAFF、TLR4等炎症和细胞因子也受关注，但其亚洲人群特异性和敏感性有限且机制尚不明确，仍需进一步研究。代谢组学研究发现：在包含临床病理信息的预测模型中加入甘氨酸可增强预后预测；血清甘油/苏氨酸联合蛋白尿（AUC 0.923）和尿液亮氨酸、丙氨酸联合蛋白尿（AUC 0.912）对疾病进展最具鉴别力；β-葡萄糖等23种代谢组学生物标志物虽不能区分疾病高或低风险与健康对照组，但为IgAN患者提供了一种新的无创方法。然而代谢组学的临床应用面临影响因素众多、可重复性低、异质性大等临床应用挑战。

microRNA

microRNA（miRNA）作为表观遗传调控短链非编码寡核苷酸，其尿液水平在IgAN患者中呈现特征性改变。由于尿沉渣miRNA稳定性高且易于定量，因此可作为疾病诊断与监测的生物标志物。

【循环miRNA】

训练集（100例IgAN患者/119例对照）与验证集（145例IgAN患者/64例对照）研究发现：miR-148b通过负调控megalin表达，可能影响肾脏对必需物质的摄取与代谢；miR-148b与let-7b的组合可预测IgAN患者长期肾功能结局；miR-148b过表达还解释了IgA异常糖基化现象，为治疗提供新靶点。

【尿液miRNA】

尿液miRNA源自红细胞衍生囊泡或其他细胞，具有显著的诊断潜力：miR-204在IgAN患者尿液及外泌体中表达降低，对疾病进展风险的预测效能优异（尿液AUC=0.976；外泌体AUC=0.82）；miR-25-3p、miR-486-5p和miR-144-3p在IgAN中显著高表达，而miR-3613-3p和miR-4668-5p低表达，其中miR-486-5p的AUC达0.934；肾内miRNA水平与疾病严重程度相关：miR-200c与蛋白尿负相关（r=−0.324），miR-205与肾小球滤过率（GFR）负相关（r=−0.280），miR-192与肾小球硬化相关（r=−0.311）。

【外泌体标志物】

尿液外泌体包含原始细胞的蛋白质、脂质和RNA，能反映细胞状态与功能：
IgAN患者外泌体排泄增加，与蛋白尿、肾小管损伤和组织学活动性（系膜细胞增生、新月体形成等）相关；外泌体趋化因子CCL2表达上调，其水平与eGFR相关，且肾活检高CCL2预示后期肾功能恶化。

【长链非编码RNA（lncRNA）】

除miRNA外，lncRNA在IgAN中的研究逐渐兴起：
CRNDE通过抑制NLRP3泛素化降解促进炎症小体活化，上调IL-1β、TNF-α等促炎因子；MALAT1、GADD45B等lncRNA在系膜区高表达，与细胞增殖和基质增生相关；血清lncRNAH19>0.097是独立保护因素，可使5年内肾功能恶化风险降低70%（HR=0.30）；肾内ICR lncRNA是IgAN进展至肾纤维化的独立预测因子；lncRNA与miRNA可能通过共调控网络影响IgAN进展，为治疗策略提供新方向。

未来展望与挑战

由于IgAN的临床诊疗高度依赖肾活检和常见肾病的非特异性标志物的使用，开发并验证具有高敏感性和特异性的新型生物标志物对支持临床诊断和个体化治疗决策至关重要。过去十年涌现出大量IgAN新型标志物，包括：与疾病发生相关的靶抗原抗体、反映肾间质纤维化的补体系统标志物、用于早期诊断和长期肾功能预测的miRNA，以及能无创监测疾病进展的尿酶、代谢蛋白和炎症分子等。

然而在临床转化应用中，仍然面临三大挑战：1)临床试验样本量小、可重复性差，需要大规模临床验证；2)缺乏国际统一的监管标准；3)研发成本高而效益难量化。未来需重点突破检测标准化、多标志物联用和大规模验证，以推动临床应用。

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