慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，由病毒感染、酒精或肝毒性药物等损伤因素引发的急性肝功能失代偿，以胆红素升高和凝血功能障碍为主要特征，常伴或不伴肝外器官功能衰竭，具有起病急、进展快、并发症多等特点。全球ACLF患者的90天病死率可高达58%，短期预后差。 

目前，ACLF预后评估主要依赖传统评分系统，如终末期肝病模型（MELD）及其衍生评分（MELD-Na、MELD 3.0）、中国重症乙型肝炎研究小组慢加急性肝衰竭2.0（COSSH-ACLFⅡ）评分等。尽管上述模型可在一定程度上评估ACLF患者预后风险，但这些模型多侧重肝肾功能指标，对感染并发症及早期肾损伤标志物关注不足，尤其忽略了糖尿病、高血压和血脂异常等代谢危险因素的作用。然而，上述代谢危险因素可能通过胰岛素抵抗、慢性炎症及氧化应激等途径，加速肝纤维化并诱发多器官功能衰竭，从而增加ACLF患者的短期死亡风险。目前，关于代谢相关危险因素与感染并发症对ACLF患者预后的研究较少。因此，本研究基于多中心数据，旨在探讨代谢相关危险因素与感染并发症对ACLF患者90天预后的影响并构建预测模型，为临床医生早期评估ACLF患者90天预后及制订个体化干预措施提供重要依据。 

1资料与方法

1.1   研究对象

回顾性分析2018年7月—2024年7月在内蒙古医科大学附属医院和呼和浩特市第二医院因ACLF入院的病例，共纳入394例。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）ACLF诊断标准符合2019年亚太肝病学会共识意见；（3）具备完整的基线资料及至少90天的随访数据。排除标准：（1）合并严重的非肝脏终末期疾病；（2）合并恶性肿瘤；（3）曾接受过肝移植或肝脏手术；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）合并免疫缺陷性疾病。 

1.2   研究方法

通过电子病历系统收集患者的一般资料、实验室指标和并发症发生情况，包括性别、年龄、病因、合并基础疾病情况、血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、凝血检验，腹水、肝性脑病（HE）和自发性细菌性腹膜炎（SBP）是否发生等。所有化验均于入院后48 h内完成。相关评分模型的计算公式如下：MELD评分=3.8×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［Cr（mg/dL）］+6.4×病因（酒精性=0，其他=1）。MELD-Na评分=MELD+1.59×［135-Na（mmol/L）］；MELD 3.0评分=1.33×（女性=1，男性=0）+4.56×ln［TBil（mg/dL）］+0.82×［（137-Na（mmol/L）］-0.24×［137-Na（mmol/L）］×ln ［TBil（mg/dL）］+9.09×ln（INR）+11.14×ln［Cr（mg/dL）］+1.85×［（3.5-Alb（g/dL）］-［1.83×（3.5-Alb（g/dL）］×ln［Cr（mg/dL）］+6；COSSH-ACLF Ⅱ评分=1.649×ln（INR）+0.457×HE评分（HE 0级=1，HE 1～2级=2，HE 3～4级=3）+0.425×ln［NEU（10⁹/L）］+0.396×ln［TBil（μmol/L）］+0.576×ln［Ur（mmol/L）］+0.033×年龄。通过电话或就诊记录随访患者90天生存情况，根据90天预后结局分为生存组和死亡组。分析两组患者的一般资料、实验室指标以及并发症发生情况，筛选出影响ACLF患者90天预后的独立影响因素。 

2结果

2.1   ACLF患者的基本特征

本研究共纳入来自2个医疗中心的394例ACLF患者，其中训练集136例，内部验证集58例，外部验证集200例。全队列患者平均年龄为（52.9±11.7）岁，男性287例（72.84%），男女比例约为2.7∶1，90天病死率为27.41%。HBV感染者88例（22.33%），酒精相关181例（45.94%），其他原因（包括药物性、自身免疫性等）所致125例（31.73%），肝硬化者277例（70.30%），腹水者304例（77.16%）。训练集和内部验证集基线特征差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

在训练集中，死亡组患者在年龄、尿素、Cr、Cys-C、血钾水平及糖尿病、SBP发生率、MELD评分、MELD-Na评分和COSSH-ACLFⅡ评分均高于生存组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表2）。

2.2   预测模型建立

在训练集中，考虑到4个肝病相关评分均由其他指标计算获得，且与其余变量存在高度相关性，因此未将其作为单独变量纳入模型。以表2其余指标为自变量，90天预后结局为因变量，进行LASSO回归分析，以距离均方误差最小1个标准误为λ值（λ=0.107）进行变量筛选，共筛选出3个预测因子：糖尿病、SBP和Cys-C。LASSO回归的10倍交叉验证图及变量选择路径图见图1。多因素Logistic回归分析显示，糖尿病、SBP和Cys-C为ACLF患者90天死亡风险的独立危险因素（P值均<0.05）（表3）。基于上述结果建立可视化的列线图（图2）。该列线图为每个变量赋予相应评分，评分相加计算出患者的总得分，从而预测ACLF患者90天死亡风险概率。 

注： a，变量选择路径图；b，10倍交叉验证图。

图1  基于LASSO回归的变量筛选

注： Cys-C，胱抑素-C；SBP，自发性细菌性腹膜炎。

图2  基于训练集构建的列线图

2.3   模型效能验证

在模型验证中，ROC曲线分析结果显示（设置阈值概率为0.5）：训练集、内部验证集和外部验证集的AUC分别为0.836（95%CI：0.762～0.910）、0.881（95%CI：0.792～0.971）、0.878（95%CI：0.824～0.932），显示出良好的区分度（图3）。校准曲线的Brier分数分别为0.135（95%CI：0.098～0.173）、0.119（95%CI：0.066～0.172）、0.115（95%CI：0.086～0.144），表明模型的预测概率与实际观测结果之间具有良好的一致性（图4）。临床决策曲线结果表明，当阈值概率在0.11～0.86的范围内时，该模型均能提供良好的临床净收益（图5）。

图3  训练集、内部和外部验证集中预测模型的ROC曲线

注： a，训练集；b，内部验证集；c，外部验证集。

图4  训练集、内部和外部验证集的校准曲线

注： a，训练集；b，内部验证集；c，外部验证集。

图5  训练集、内部和外部验证集临床决策曲线

2.4   不同病因ACLF患者亚组分析

模型在HBV感染、酒精及其他病因所致的ACLF患者中AUC分别为0.850（95%CI： 0.785～0.915）、0.858（95%CI： 0.776～0.941）和0.908（95%CI：0.853～0.963），表明该模型在不同病因的人群中具有良好的区分能力（图6）。

图6  不同病因ACLF患者亚组分析ROC曲线

2.5   列线图模型与传统模型比较

与传统评分相比，列线图模型预测ACLF患者90天预后的AUC为0.836，显著优于MELD（AUC=0.619，Z=3.197，P=0.001）、MELD-Na（AUC=0.651，Z=2.998，P=0.003）、MELD 3.0（AUC=0.601，Z=3.682，P<0.001）和COSSH-ACLFⅡ（AUC=0.719，Z=2.396，P=0.017）评分（图7），提示列线图模型在ACLF患者90天预后的预测效能方面优于其他模型。 

图7  列线图模型与其他模型评估ACLF预后的ROC曲线

3讨论

ACLF起病急骤，病理生理机制复杂，短期病死率高，肝移植虽为有效治疗手段，但面临肝源短缺与费用昂贵的双重限制。因此，早期精准识别高危患者并及时实施分层干预，对改善患者的临床结局至关重要。本研究首次系统评估了糖尿病、SBP和Cys-C在预测ACLF患者90天死亡风险中的联合效应，并据此构建和验证了一个可视化的列线图模型。尽管既往研究提示，糖尿病与感染和死亡风险密切相关，但目前尚未构建能够系统整合代谢风险与感染并发症联合影响ACLF的预后模型。本研究在此基础上提供了有益的补充，该模型在各项验证中均表现优异，且具有较高临床适用性，为ACLF风险分层管理和精准干预提供了实用工具。 

亚组分析结果显示，本模型对不同病因（HBV感染、酒精相关和其他）所致的ACLF患者均具有较好的区分度，表明该模型在不同病因背景下具有良好的稳定性和适用性。此外，与传统评分系统相比，本研究构建的新模型在预测ACLF 患者 90 天预后方面展现出更优的区分能力。目前传统评分模型多侧重肝肾功能指标，但对代谢因素及感染并发症的作用关注不足。本模型弥补了这一缺陷，显著提升了ACLF患者90天预后评估能力。 

本研究中，糖尿病是促进ACLF发生发展的独立危险因素之一，其促进ACLF发生发展的机制主要涉及胰岛素抵抗、高血糖和脂代谢紊乱诱发氧化应激、炎症激活和免疫功能障碍等，促使肝脏脂肪堆积与纤维化进展，同时增加感染风险。既往研究亦表明，糖尿病不仅是ACLF患者90天死亡的独立危险因素，其存在还显著增加了ACLF患者的短期死亡风险。此外，糖尿病还显著提高了SBP的发生率，与未合并糖尿病的ACLF患者相比，合并糖尿病的ACLF患者的SBP发生率显著升高（13.59% vs 34.21%），其90天病死率也明显上升。本研究结果进一步证实，糖尿病不仅是ACLF患者90天死亡的独立预测因素之一，同时与SBP的发生密切相关。 

细菌感染是ACLF最常见的诱因和并发症之一，其中以SBP最常见，占ACLF患者病死率的20%～30%。近年来研究表明，SBP在ACLF的发生进展中发挥着重要作用。一方面，SBP是ACLF的重要诱因，其致病菌经腹腔进入血液循环后，可被模式识别受体（如Toll样受体4）识别，激活下游信号通路，诱导核因子（NF）-κB等转录因子活化，释放大量促炎因子，引发全身炎症反应综合征，最终导致血流动力学紊乱和多器官功能衰竭。另一方面，SBP的持续存在可加剧肠道屏障破坏，细菌或毒素易位以及肠道菌群失调，会进一步加重肝脏的合成、解毒及代谢功能障碍，形成恶性循环。在一项关于SBP对ACLF患者病死率影响的研究中发现，与未合并SBP的ACLF患者相比，合并SBP的ACLF患者90天病死率高达56.5%，SBP为ACLF患者90天死亡的独立影响因素。本研究同样证实，合并SBP的ACLF患者90天病死率高达62.04%，SBP为ACLF患者90天死亡的独立危险因素，进一步证实了其对预后的不良影响。 

肾功能损伤是ACLF的重要并发症之一，22.8%～34%的ACLF患者会发生急性肾损伤，且病情进展迅速，显著增加ACLF患者的死亡风险。因此，早期识别急性肾损伤是改善ACLF患者预后的关键。作为反映肾功能损伤的敏感生物标志物，Cys-C不受年龄、肌肉质量、恶性肿瘤、炎症或高血清胆红素水平等因素的影响，较血肌酐能提前48～72 h反映肾功能损伤，是急性肾损伤发生的独立预测因子。一项前瞻性研究证实了Cys-C升高与失代偿期肝硬化患者90天死亡和ACLF进展的风险增加显著相关。本研究结果也进一步支持了Cys-C作为ACLF患者肾损伤及预后风险的早期预警指标。 

本研究发现，糖尿病、SBP和Cys-C水平升高不仅是ACLF患者90天死亡的独立危险因素，三者在疾病演变过程中构成一个互为因果、相互促进的“代谢紊乱-感染-肾功能损伤”病理生理通路。糖尿病可通过胰岛素抵抗、慢性炎症和免疫功能障碍，促进肝纤维化进程，显著增加细菌感染的发生风险，诱发SBP。SBP通过激发系统性炎症反应综合征，加重肾功能损伤。在此过程中，Cys-C水平随之升高，其不仅可作为早期肾损伤的敏感生物标志物，也可能反映炎症激活与器官功能失衡加重的综合状态。本研究将三者整合构建预测模型，较好地反映ACLF患者复杂的病理机制，为早期识别高危患者及阻断疾病恶性进展提供了潜在干预靶点。 

本模型的创新点有：（1）首次整合了代谢因素、早期肾损伤标志物及感染并发症相关指标，显著提高了对ACLF高危患者的识别能力；（2）本模型所纳入的指标均为临床常用指标或病史信息，易于推广；（3）列线图将预测模型可视化，简化了总分计算过程，使临床医生能够快速进行个体化风险量化评估和分层管理决策；（4）采用多中心数据，确保了模型的稳健性和潜在的泛化能力。但是，本研究仍存在一定的局限性：首先本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚以及混杂因素的影响；其次，本研究仅纳入了本地区2个医学中心，人群代表性可能存在一定不足。 

综上所述，本研究构建的列线图预测模型具备良好的预测效能，且优于传统评分系统，为ACLF患者的早期风险分层和个体化干预提供了有力工具。后续将开展前瞻性、多中心、大样本的长期队列研究，以进一步验证该模型的预测效能，并探索将其更好地应用于临床实践，改善ACLF患者的预后。 

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