原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性疾病，女性多见，病程长。PBC的发病机制尚不明确；然而，遗传、表观遗传和环境因素，以及免疫失调，似乎导致了胆道碳酸氢盐伞的功能障碍，并增加了胆道上皮细胞的凋亡。熊去氧胆酸(UDCA)自1994年批准上市以来，一直是PBC的首选治疗药物；但仍有15%~40%的患者不能达到生化应答或碱性磷酸酶正常化。奥贝胆酸，虽然最初很有前途，但长期使用后未能显示出效益，被撤出市场。两种过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(PPARs)最近被批准用于PBC患者，显示出对无应答者的生物化学应答和瘙痒的改善。然而，有相当比例的患者未能达到血清碱性磷酸酶和胆红素的正常化；因此，许多具有不同作用机制的药物正处于2期或3期试验阶段。本综述的目的是提供有关PBC治疗的可用数据，并解释每个靶点的致病途径。本文第一作者为Maria Angelara，来自希腊雅典国立卡波蒂斯坦大学。

本综述系统总结了PBC的现有及在研治疗方案。一线治疗UDCA通过促进胆汁分泌、置换毒性胆汁酸、稳定细胞膜、抑制线粒体膜通透性转换及发挥免疫调节等作用改善肝功能、延缓疾病进展。然而，高达40%的患者对UDCA应答不足。

1. 肝细胞摄取与加工：UDCA通过肝细胞基底膜（血窦侧）上的两种转运蛋白（NTCP,OATPs）进入肝细胞内，在肝细胞内，UDCA与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸，水溶性和安全性提高。

2. 胆汁分泌与“排挤”有毒胆汁酸：结合型UDCA通过胆小管膜上的胆汁盐输出泵（BSEP）主动分泌入胆汁。UDCA在胆汁中比例增加，能物理性稀释并替代那些有毒的、疏水性强的内源性胆汁酸（如鹅去氧胆酸、石胆酸），从而降低胆汁的整体毒性。

3. 促进胆汁流动与改善胆汁淤积：UDCA本身能刺激胆汁分泌，增加胆汁流量；通过刺激阴离子交换器2（AE2）等机制，促进碳酸氢盐分泌入胆汁，使胆汁偏碱性。这有助于保护胆管上皮细胞，并防止毒性胆汁酸沉淀。

4. 细胞保护与抗损伤作用：抑制线粒体通透性转换孔（MPT）的开放，防止细胞凋亡的关键步骤；减少活性氧（ROS）的产生，减轻氧化应激损伤；通过调节凋亡相关蛋白（如抑制促凋亡蛋白Bax），抑制肝细胞凋亡。

5. 免疫调节作用：下调免疫应答，降低肝细胞表面主要组织相容性复合物（MHC） 分子的表达，使得免疫细胞（如CD4+和CD8+T细胞）不易识别并攻击肝细胞。能够降低患者体内抗线粒体抗体（AMA），特别是针对丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）的抗体水平，这直接针对了PBC的核心自身免疫异常。

针对UDCA应答不佳的患者，目前已获批的二级治疗包括两种PPAR激动剂：司拉德帕（Seladelpar，PPAR-δ激动剂）和艾拉法尼（Elafibranor，PPAR-α/δ双重激动剂）。关键III期试验（RESPONSE和ELATIVE）显示，二者均能显著提高生化应答率和ALP正常化比例，并改善瘙痒症状（表1）。

司拉德帕是一种PPAR-δ受体激动剂。PPAR-δ是过氧化物酶体增殖物激活受体家族的一员，主要参与调节脂质代谢、能量平衡和炎症反应。激活PPAR-δ后，会显著增加成纤维细胞生长因子21的水平。FGF21是一种主要由肝脏分泌的激素样因子，在代谢调节中起核心作用。升高的FGF21会下调胆固醇7α-羟化酶的表达。CYP7A1是胆汁酸合成经典途径中的限速酶和关键启动步骤，控制着胆汁酸从胆固醇合成的总量。通过 “PPAR-δ → FGF21 ↑ → CYP7A1 ↓” 这一信号轴，斯拉德帕实现了：从根源上减少肝脏内胆汁酸的合成总量，合成的胆汁酸减少，意味着进入肝内和胆管系统的潜在毒性物质总量降低，从而有助于缓解胆汁淤积和减轻胆汁酸对肝细胞及胆管细胞的毒性损伤。与主要通过“替换排毒、促进排泄”来改善已合成胆汁酸成分的熊去氧胆酸不同，斯拉德帕的作用机制更侧重于“源头控制”，通过减少有害胆汁酸的生成来发挥作用。两者理论上可以互补，这也是其在UDCA治疗不佳的PBC患者中被研究应用的原因。

此外，贝特类药物（如贝扎贝特、非诺贝特）作为PPAR激动剂，也被用作UDCA的辅助治疗，可改善生化指标并可能降低死亡率，但需注意肾功能等安全性问题。奥贝胆酸作为FXR激动剂曾获批用于二级治疗，但其在关键验证性试验（COBALT）中未能显示对硬临床终点（如死亡、肝移植）的明确获益，且与瘙痒加剧相关，其在PBC治疗中的地位尚存争议。目前尚有多种靶向不同通路的药物处于临床试验阶段，包括其他PPAR激动剂、新型FXR激动剂、FGF19通路调节剂以及针对免疫调节、氧化应激等途径的药物。

UDCA仍是PBC的一线基础治疗。对于UDCA应答不足的患者，新近获批的PPAR激动剂塞拉德尔帕和艾拉法尼显著拓宽了治疗选择。尽管奥贝胆酸的应用面临挑战，但针对FXR、FGF19通路及PPAR的多种新药在临床试验中展现出潜力。相比之下，抗炎单克隆抗体等免疫调节疗法效果有限，提示显著的炎症反应在PBC自然病程中的作用可能相对次要。未来需要更大规模、更长随访期的研究，并关注以患者为中心的生活质量、瘙痒严重程度和纤维化进展等结局指标，以进一步优化PBC的治疗策略。

摘译自 Angelara M, Papachristou K, Papatheodoridi M, Nasiri-Ansari N, Karagiannakis DS, Androutsakos T. Primary biliary cholangitis. Treatment options in 2025. A narrative review. Front Immunol. 2025 Nov 3;16:1698833. 

吉林大学第一医院肝胆胰内科 

艾娜 高沿航 报道