2025年10月，Xiaobo Wang, Mary P. Moore等以A non-apoptotic caspase-8-meteorin pathway in hepatocytes promotes MASH fibrosis为题目结合动物实验以及人类模型验证探讨了肝细胞中非凋亡性caspase-8-meteorin通路促进MASH纤维化的发生机制。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是慢性肝病的主要原因，但驱动其肝纤维化的机制尚未完全阐明，导致治疗选择有限。Caspase-8是一种已知的促凋亡蛋白酶，其表达在MASH中升高。然而，针对其酶活性的临床试验药物（如Emricasan）未能改善纤维化，且不同研究关于其在肝脏疾病中的作用结论相悖。因此，明确Caspase-8在MASH纤维化中的具体作用和机制至关重要。哥伦比亚大学欧文医学中心的Xiaobo Wang等人旨在揭示Caspase-8在MASH纤维化中的非经典功能。

研究者首先在人类MASH肝组织及多种饮食诱导的小鼠MASH模型中发现，肝细胞中全长Caspase-8表达显著升高。随后，通过在Casp8 fl/fl小鼠中注射AAV8-TBG-Cre实现肝细胞特异性Caspase-8敲除，发现这能显著减轻小鼠的肝纤维化和肝星状细胞活化，但不影响肝细胞凋亡，提示Caspase-8通过非凋亡机制发挥作用。通过整合RNA-seq、蛋白质组学及分泌蛋白数据库分析，研究者锁定了一个未知的分泌蛋白——Meteorin (METRN)。Caspase-8敲除导致肝细胞Meteorin表达和分泌减少。机制上，Caspase-8通过其死亡效应结构域（DED） 促进转录因子YY1入核，进而上调Metrn基因转录。分泌出的Meteorin则通过激活肝星状细胞上的c-Kit受体及下游STAT3信号通路，驱动其活化和纤维化基因表达。功能上，在Caspase-8敲除小鼠中恢复肝细胞Meteorin表达，可逆转纤维化减轻的保护效应；反之，在MASH小鼠中直接敲低肝细胞Metrn，则能有效阻断纤维化进展，证明了Meteorin在该通路中的核心作用。

1.肝细胞caspase-8的缺失抑制了纤维化性MASH但不影响细胞凋亡

2.筛选出Meteorin蛋白并验证其与Casp8的相关性

3. Meteorin促进MASH纤维化

4. 在MASH中沉默肝细胞meteorin可逆转肝纤维化

本研究揭示了一条全新的促进MASH肝纤维化的细胞间对话通路：肝细胞中高表达的Caspase-8通过非凋亡方式，依赖DED结构域诱导YY1转录因子，进而上调并分泌Meteorin，后者通过c-Kit/STAT3轴激活肝星状细胞。该发现不仅解释了靶向Caspase-8蛋白酶活性的临床试验失败的原因，更明确了Meteorin作为一个全新的、具有潜在治疗价值的肝纤维化靶点。针对此通路，特别是开发沉默Caspase-8或中和Meteorin的肝靶向疗法，有望为MASH患者带来新的抗纤维化治疗策略。

摘自Nature metabolism. 2025 Oct;7(10):2067-2082. 

DOI: 10.1038/s42255-025-01355-1.

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 

崔怀宁 高沿航 报道