胆盐输出泵（BSEP）缺陷病，又称家族性肝内胆汁淤积症2型（FIC2），是由ABCB11基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传性肝病。主要临床表现为肝内胆汁淤积，伴随顽固性瘙痒和营养吸收不良。根据BSEP缺陷严重程度，可分为进展型（PFIC2）和良性复发型（BRIC2）。PFIC2病程进展迅速，最终可导致门静脉高压、肝硬化及肝衰竭。目前PFIC2尚无特异性治疗手段，肝移植仍是唯一有效疗法，但高昂费用及供体短缺限制其临床应用。解决PFIC2的发病机制仍是重大临床挑战。

西罗莫司，又称雷帕霉素，是一种从复活节岛土壤样本中分离得到的抗生素，具有广泛的临床应用价值，特别是在作为免疫抑制剂和抗增殖药物方面。最近在Hepatology杂志上发表的研究显示出其对BSEP缺陷病的潜在治疗作用。该动物实验表明，西罗莫司能部分恢复ABCB11基因突变模式动物的胆汁排泄能力并延长生存期，这提示其可能对BSEP缺陷具有治疗潜力。来自中山大学附属第三医院感染科的李新华教授团队在Genes & Diseases （IF：9.4）发表题为“Sirolimus may improve bile excretion in ABCB11 mutants:A case report of a patient with bile salt export pump deficiency”的文章。描述一例ABCB11基因复合杂合突变患者对西罗莫司治疗的良好应答反应。

病例详情

患者背景

15岁男性，8年反复黄疸、瘙痒、乏力及浓茶色尿病史。查体可见皮肤、粘膜及巩膜黄染。肝活检病理示门管区胆管扩张、纤维组织增生伴局灶淋巴细胞浸润（G1S2）。经基因检测发现ABCB11基因复合杂合突变（图1A-C；表1），确诊PFIC2。

表1 基因突变信息

治疗过程

1. 第一阶段（常规治疗失败）使用熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷蛋氨酸及曲匹布通促进胆汁排泄，但患者总胆红素（TBIL）持续升高至701.3 μmol/L（直接胆红素DBIL 403.6 μmol/L）。经过常规治疗后，患者的病情逐渐恶化，胆红素水平也随之升高。

2. 西罗莫司初始治疗每日1mg剂量起始，血药浓度稳定于6.47 ng/mL。治疗14天后TBIL降至176.7 μmol/L，DBIL降至129 μmol/L。因并发肺部真菌感染暂停治疗，经伏立康唑及两性霉素B抗真菌治疗25天后出院（TBIL 176.7 μmol/L）（图1D）。

3. 复发及剂量调整6个月后因黄疸复发再次入院（TBIL 276.5 μmol/L）。重启西罗莫司治疗，初始剂量4mg后调整为每日1mg，4周后降至0.5mg维持（血药浓度16.08 mg/L）。胆红素水平持续下降（图1D），症状缓解后出院。随访5个月显示长期疗效稳定。

图1 全外显子测序结果及患者对西罗莫司治疗的临床反应

病例讨论

本病例中，先证者携带ABCB11基因复合杂合错义突变，即c.3458G>A（p.R1153H）和c.3148C>T（p.R1050C），分别由父系和母系遗传（图1A）。先证者的兄弟姐妹各携带一种突变（图1A）。这两种突变在普通人群中极为罕见，且不被认为是多态性位点。这些基因变异此前已被证实与PFIC2相关。由于PFIC2临床表现不具特异性，临床医生很容易忽视它。如果不及早进行医学干预，PFIC2可导致早期肝硬化和肝功能衰竭，给患者带来严重后果。与先前的研究一致，本例患者因皮肤瘙痒及进行性黄疸反复住院治疗。在查阅相关文献并征得患者知情同意后，西罗莫司被考虑作为一种治疗选择。西罗莫司作为mTOR抑制剂，动物实验显示西罗莫司可能通过上调和恢复小管多药耐药蛋白1的定位来恢复胆汁排泄。这为进一步研究和寻找BSEP缺陷病的潜在治疗方法提供了一条有希望的途径。然而，值得注意的是，西罗莫司为免疫抑制剂且主要由肝脏P450酶CYP3A4代谢，临床需要监测药物浓度、关注感染及药物相互作用的问题。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000212

引用这篇文章：
Zeng T, Pang J, Chong Y, et al. Sirolimus may improve bile excretion in ABCB11 mutants: A case report of a patient with bile salt export pump deficiency. Genes Dis. 2025;12(5):101532.

撰稿：曾涛 李新华

审核：Genes & Diseases 编辑部

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)