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导语

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD）又称威尔逊病（Wilson disease,WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。由基因ATP7B编码的P型ATP酶功能缺陷或丧失导致胆道铜排泄受阻，过量铜蓄积在全身多个组织器官，因此出现肝脏损害、运动障碍、精神异常、眼部、肾脏及血液系统损害等表现。

HLD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，约3%～4%的患者发病年龄晚于40岁，其中发病年龄<10岁的患者多以肝病症状首发。流行病学资料显示，本病的患病率为1∶50000～1∶30000，我国发病率高于其他国家和地区。WD属于少数经过积极规范治疗可以取得较好临床疗效的罕见病，早期诊断和治疗具有重要意义。

本文整理了肝豆状核变性的临床表现和诊疗要点，以飨读者。

临床表现

本病起病隐匿，且临床表现复杂，可为肝、脑、肾、角膜、骨关节等不同脏器受损表现。早期临床表现可涉及各个系统，或在发病早期或在相当长的时间内仅出现一个脏器受累的表现。肝脏是HLD最常受累及的器官之一，包括急性肝衰竭、慢性加急性肝衰竭、急性肝炎、无症状转氨酶升高、脂肪肝、慢性肝炎及肝硬化，以及少见的肝胆恶性肿瘤。无症状患者，通常在常规体检时发现转氨酶增高、肝脾肿大或脂肪肝，或无意发现角膜Kayser-Fleischer环（K-F环）阳性，但无相关的临床症状，需进一步检查后才确诊。

HLD的神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常>15岁），包括肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状。早期神经系统症状可轻微，可有阶段性缓解或加重；也可快速进展，在数月内导致严重失能，尤其发病年龄早的年轻患者。HLD患者出现神经精神症状时大多有肝脏损害表现，因此需与肝性脑病相鉴别。

此外，HLD还可以引起血尿和肾结石等肾脏损伤；心肌炎、心律失常等心脏损伤；溶血及骨关节病；女性月经失调、不孕、反复流产；男性乳房发育、睾丸萎缩、甲状旁腺功能减退、胰腺炎等内分泌异常，偶见指甲蓝色隆突和黑棘皮病等。

诊断

对于存在任何原因不明的肝病表现、肝病伴神经（尤其是锥体外系症状）及心境障碍、非免疫性溶血性贫血的肝衰竭、反复发生自限性非免疫性溶血的患者，应考虑HLD的可能性。目前我国HLD诊断标准推荐2001年莱比锡第8届WD国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统），即总分≥4分可确诊；总分3分为疑似诊断，需进一步检查；总分≤2分则可排除诊断。

表1 2001年莱比锡第8届WD国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）

治疗

HLD的治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。一经确诊，应尽快开始药物治疗。并且HLD患者应低铜饮食，其可能延迟HLD症状的出现并控制疾病进展。

➤药物治疗

目前HLD常用的治疗方法仍以药物为主，驱铜药物是临床首选，常联合保肝及抗氧化治疗。驱铜药物的原理主要是通过金属络合剂促进铜离子排泄（如青霉胺、二巯丙磺钠、二巯丁二酸钠、曲恩汀等）或者抑制铜离子吸收药物（如锌剂等）。虽然两者的作用机制不同，但是都能减少体内蓄积的铜，实现铜的负平衡。此外，肝损害患者可适当给予保肝治疗。神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗。

➤肝移植

肝移植植入的正常肝脏可以为HLD患者提供正常的ATP7B蛋白，纠正肝铜代谢缺陷并逐渐逆转肝外铜沉积，使患者肝脏功能恢复正常，减轻门静脉高压。HLD所致急性肝衰竭患者，以及失代偿期肝硬化经抗铜治疗效果不佳或不耐受患者，可以考虑肝移植治疗。

➤其他

由于为ATP7B基因突变导致的隐性遗传性单基因疾病，基因疗法可能是从根本上治愈本病具有前景的治疗途径。目前基因治疗主要是以质粒、慢病毒、腺病毒等为载体，将ATP7B基因转入动物模型的肝细胞，从而使肝细胞表达ATP7B基因，改善肝功能。但仍需要大量动物实验及临床试验证实其疗效及安全性。

结语

HLD的早期诊断和治疗能有效控制患者临床症状，提高患者生活质量。临床中遇到不明原因的肝功能异常、肝硬化、肝衰竭或神经精神疾病患者时，应能够考虑WD存在的可能，铜蓝蛋白、角膜K-F和24h尿铜可作为常规检查指标，必要时基因检测可明确诊断。

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