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导读

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前最常见的慢性肝病，影响着全球至少四分之一的成年人群。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进展形式，与持续性肝细胞损伤相关，可导致纤维化，甚至进展为肝硬化和终末期肝病。

NASH已成为肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一，目前，超过50种治疗药物正处于临床研发阶段。本文对当前和正处于研究中的NASH治疗药物（包括处于2期和3期研发阶段的NASH药物）进行了综述，并针对如何选择目标治疗人群进行了讨论。

汇总：当前和正处于研究中的NASH治疗药物

无论NAFLD严重程度如何，均应鼓励患者保持健康饮食和规律运动。在超重和肥胖者中，通常将体重减轻10%作为改善NASH和逆转肝纤维化的靶点，但许多体重减轻程度较轻的患者仍可有NAFLD的改善。也就是说，并不是每个人都能改变自身的生活方式，这一方法的长期依从性很难维持，一些患者需要通过药物治疗NASH。

美国肝病研究协会（AASLD）NAFLD实践指南声明建议，在经活检证实NASH的非肝硬化、非糖尿病患者中药品核准标示外使用维生素E，并建议使用pioglitazone治疗经活检证实NASH的糖尿病患者。这是基于已发表的NASH随机对照试验数据所做的建议。虽然有一些回顾性数据支持使用前者以减少临床事件，但目前尚无前瞻性随机试验证实其对肝脏相关发病率或死亡率的影响。

LEAN试验对GLP-1受体激动剂liraglutide进行了检测，结果显示liraglutide组患者39%达到NASH消退且纤维化未加重，而安慰剂组为9%。

Semaglutide是一种新型GLP-1受体激动剂，与liraglutide相比，具有更显著的体重减轻作用。口服制剂目前正在研发中，或许能更好地被患者接受。近日，Newsome及其同事在NASH相关纤维化患者中进行了一项2期试验，结果显示每日接受0.4 mg semaglutide治疗的患者中59%在72周时达到NASH消退，而安慰剂组为17%。

在3期REGENERATE研究中，obeticholic acid[一种强效法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂]在18个月时增加纤维化改善率，且NASH未恶化（23.1%的患者接受obeticholic acid 25 mg每日治疗，17.6%的患者接受obeticholic acid 10 mg每日治疗，11.9%的患者接受安慰剂治疗）。3组患者的NASH消退率无统计学差异。但每日25 mg治疗组中约一半的患者发生瘙痒症状，且与低密度脂蛋白胆固醇水平升高相关。因此，在美国食品药品监督管理局作出最终判别之前，需要进一步确认和/或阐明临床结果数据。

在3期STELLAR研究中，凋亡信号调节激酶-1（ASK1）拮抗剂selonsertib并未显示出对NASH或纤维化存在任何影响。其他处于3期研发阶段的药物包括elafibranor[过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）-α/δ激动剂，近期公布的主要结果为阴性]、cenicriviroc（CC趋化因子受体2和5抑制剂）和resmetirom（MGL3196，甲状腺激素受体-β激动剂）。此外，还有许多药物处于2期研发阶段（表1）。

表1  处于2期和3期研发阶段的NASH药物

可以合理地预期，某种或某几种药物可能在不久的将来用于治疗NASH。

如何选择目标治疗人群？

所有超重或肥胖NAFLD患者都将从生活方式干预中获益，生活方式干预的重点是通过饮食限制和增加运动引起热量缺乏。因此，生活方式干预是所有阶段NAFLD管理的基石。

在确立NASH药物治疗的常规临床应用前，应满足三个基本原则：1.药物具有改善肝脏相关结局的临床疗效；2.药物的总体安全性具有有利的风险-获益比；3.与现行标准治疗相比，确定了药物治疗方法的成本效益。

考虑到晚期纤维化患者中肝脏相关事件的风险较高，伴有≥2期纤维化的NASH受试者，尤其是桥接样纤维化和肝硬化受试者的成本效益和社会获益更高。因此，目前最好根据纤维化评估来确定NASH药物治疗人群，桥接样纤维化和肝硬化患者最迫切需要治疗。

文献索引：Rowe IA, Wai-Sun Wong V, Loomba R. Treatment candidacy for pharmacologic therapies for NASH[J]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Mar 9;S1542-3565(21)00228-7.

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