Foxp3 主要通过磷酸化、O - 糖基化（O-GlcNAcylation）、乙酰化、泛素化和甲基化五种翻译后修饰调控活性，这些修饰通过影响 Foxp3 的稳定性、核定位、二聚化或 DNA 结合能力，最终决定 Treg 的免疫抑制功能，且部分修饰已关联自身免疫病和癌症的发病机制。

1. 磷酸化（Phosphorylation）

磷酸化是 Foxp3 活性调控的核心方式，存在正向和负向调控，依赖特定激酶（磷酸化）和磷酸酶（去磷酸化），修饰位点主要集中在 N 端和叉头结构域（FKH）。

• 关键分子与位点
• 正向调控：TCR 激活后，NLK 激酶磷酸化 Foxp3 的 S19/S156 等 7 个位点，减少其与 E3 泛素连接酶 STUB1 的结合，增强 Foxp3 稳定性；FOXP3 C 端 FKH 结构域的Ser-418 磷酸化可增强 Treg 抑制功能，而 TNF-α 会诱导 PP1 磷酸酶去磷酸化 Ser-418，导致类风湿关节炎中 Treg 功能受损。
• 负向调控：CDK2 激酶磷酸化 Foxp3 的 Ser-19 和 Thr-175，降低其稳定性和转录活性；Pim-1 激酶磷酸化 Ser-422（FKH 域）、Pim-2 激酶磷酸化 N 端多位点，均抑制 Foxp3 活性，Pim-1 抑制剂（如天然黄酮 Kaempferol）可恢复 Treg 功能。
• 对 Treg 的影响
  通过磷酸化位点和激酶的差异，动态平衡 Treg 的抑制能力，适应炎症或免疫稳态需求。

2. O - 糖基化（O-GlcNAcylation）

由 O - 连接的 N - 乙酰葡糖胺转移酶（OGT）催化，O - 糖基化酶（OGA）反向去除，是维持 Foxp3 稳定性的关键修饰。

• 关键机制
• OGT 介导 Foxp3 的 Ser/Thr 位点（如小鼠的 S33/T38 等）发生 O-GlcNAcylation，可拮抗泛素化介导的降解，增强 Foxp3 蛋白稳定性。
• Treg 中条件性敲除 OGT 会导致小鼠致命性自身免疫病，证明该修饰对 Treg 功能的必要性。
• 对 Treg 的影响
  正向调控 Treg lineage 稳定性，防止 Foxp3 降解，维持免疫耐受。

3. 乙酰化（Acetylation）

由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）反向调控，通过影响 Foxp3 的稳定性和二聚化能力发挥作用，存在 “激活 - 抑制” 双向调控。

• 关键分子与位点
• 正向调控：p300（HAT 家族）乙酰化 Foxp3 的 K31/K263/K268，抑制其蛋白酶体降解；TIP60（MYST 家族 HAT）与 Foxp3 形成复合物，增强其转录活性，TIP60 缺失会导致严重自身免疫病。
• 负向调控：SIRT1（III 类 HDAC）去乙酰化 Foxp3，降低其稳定性；p300 乙酰化 Foxp3 的 K250/K252（亮氨酸拉链域），会破坏同源二聚体的静电相互作用（如 Q234-E248 氢键），松弛二聚体结构，抑制 Treg 功能。
• HDAC 抑制剂（如 TSA、SAHA）可通过增强 Foxp3 乙酰化，提升 Treg 抑制活性，延长移植器官存活。
• 对 Treg 的影响
  通过乙酰化位点的差异，协调 Foxp3 的 “稳定 - 二聚化” 平衡，调控 Treg 在免疫耐受和炎症中的功能。

4. 泛素化（Ubiquitylation）

根据泛素链连接方式分为降解型（K48 连接） 和非降解型（K63 连接） ，分别负向和正向调控 Foxp3 功能，去泛素化酶（DUBs）可反向调控该过程。

• 关键分子与功能
• 降解型（负调控）：E3 泛素连接酶 STUB1（Hsp70 依赖）介导 Foxp3 的 K48 泛素化，促进其蛋白酶体降解；炎症因子（如 LPS）或药物（如西咪替丁）可激活 STUB1，抑制 Treg 功能。
• 非降解型（正向调控）：TRAF6 介导 Foxp3 的 K63 泛素化（K262 位点），促进其核定位和转录活性；E3 连接酶 RNF31 催化 “非典型泛素化”，增强 Foxp3 稳定性。
• 去泛素化（正向调控）：USP7、USP21 等 DUBs 去除 Foxp3 的泛素链，维持其蛋白水平，USP7 缺失会降低 Treg 抑制能力，加剧结肠炎。
• 对 Treg 的影响
  通过泛素化类型的切换，响应炎症或肿瘤微环境，调控 Foxp3 的 “降解 - 保留” 平衡，影响 Treg 的免疫抑制或抗肿瘤免疫。

5. 甲基化（Methylation）

主要由蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族催化，通过修饰 Foxp3 的精氨酸残基，正向调控 Treg 功能，与肿瘤免疫密切相关。

• 关键分子与位点
• PRMT5（II 类 PRMT）：与 MEP50 形成复合物，对称甲基化 Foxp3 的 R51，维持 Treg 抑制活性；Treg 中敲除 PRMT5 导致小鼠类似 “湿疹 - 血小板减少 - 免疫缺陷综合征（IPEX）” 的自身免疫病，PRMT5 抑制剂（如 SAM 竞争性抑制剂 DS437）可降低 Treg 功能，增强抗肿瘤免疫。
• PRMT1（I 类 PRMT）：不对称甲基化 Foxp3 的 R48/R51，增强其转录活性，PRMT1/6 抑制剂（如 MS023）可削弱 Treg 功能。
• 对 Treg 的影响
  通过精氨酸甲基化，稳定 Foxp3 的功能构象，是 Treg 维持免疫抑制活性的必需修饰，其抑制剂为肿瘤免疫治疗提供靶点。