以下文章来源于ImmunoEra，作者ImmunoX
免疫耐受是免疫系统区分 “自我” 与 “非我”、避免自身组织损伤的关键机制，分为中枢耐受（初级淋巴器官中清除未成熟自身反应性淋巴细胞）和外周耐受（次级淋巴器官中控制逃逸的成熟淋巴细胞）。NF-κB（核因子 -κB）作为调控先天与适应性免疫的核心转录因子，在两种耐受中均发挥不可替代的作用，其功能异常会直接导致免疫耐受失衡，引发自身免疫疾病。
NF-κB 在中枢耐受中的作用
中枢耐受发生于胸腺（T 细胞） 和骨髓（B 细胞），核心是通过 “选择机制” 清除对自身抗原反应的未成熟淋巴细胞，NF-κB 通过调控细胞发育、迁移及抗原呈递实现这一过程。
1. T 细胞中枢耐受（胸腺）
胸腺是 T 细胞发育和中枢耐受建立的核心器官，NF-κB 主要通过调控胸腺髓质上皮细胞（mTEC）功能、胸腺细胞迁移及Treg 细胞发育发挥作用。
（1）调控 mTEC 的发育、稳态与功能
mTEC 是胸腺中呈现 “组织限制性抗原（TRA）” 的关键细胞，可模拟全身组织抗原，介导自身反应性 T 细胞的 “阴性选择”（清除），而 NF-κB 是 mTEC 发育的核心调控因子：
非经典 NF-κB 通路主导
：RelB、NFkB2（p100/p52）、NIK（NF-κB 诱导激酶）、IKKα 等非经典通路组件，直接调控 mTEC 的分化与成熟。例如：- RelB 缺陷小鼠缺乏成熟 mTEC，无法有效呈递 TRA，导致自身反应性 T 细胞逃逸，引发自发性自身免疫；
- NFkB2 或 NIK 缺陷会阻断 mTEC 增殖，导致胸腺髓质结构异常，阴性选择效率显著下降。
经典通路协同作用
：经典 NF-κB 通路（RelA、c-Rel）通过直接结合 RelB 基因启动子，调控 RelB 转录，协同维持 mTEC 的分化稳态；此外，去泛素酶 CYLD（NF-κB 负调控因子）缺陷会导致 mTEC 成熟障碍，进一步证明 NF-κB 活性平衡对 mTEC 功能的重要性。
（2）调控 DP 胸腺细胞的皮质 - 髓质迁移
T 细胞在胸腺皮质完成 “阳性选择” 后，需迁移至髓质进行阴性选择，这一过程依赖 NF-κB 调控的趋化因子 - 受体轴：
- NF-κB 直接调控髓质区 mTEC 表达趋化因子 CCL19 和 CCL21；
- 阳性选择后的双阳性（DP）胸腺细胞通过 NF-κB 诱导表达趋化因子受体 CCR7，通过 CCR7-CCL19/21 相互作用迁移至髓质，确保自身反应性 T 细胞与 mTEC 接触并被清除。
- 若 NF-κB 活性异常（如 RelB 缺陷），CCL19/21 表达减少，DP 细胞迁移受阻，未经过阴性选择的 T 细胞会进入外周，引发自身免疫。
（3）调控胸腺调节性 T 细胞（nTreg）的发育
nTreg 是中枢耐受的重要 “免疫抑制细胞”，可主动抑制自身反应性 T 细胞，其发育依赖 NF-κB 的精准调控：
c-Rel 亚基的核心作用
：c-Rel 是 NF-κB 家族中唯一直接调控 FOXP3（nTreg 的 “主转录因子”）表达的亚基，c-Rel 缺陷小鼠 nTreg 数量显著减少，且剩余 nTreg 的抑制功能受损；经典通路组件的必要性
：TCR 介导的经典 NF-κB 通路（如 CARMA1、BCL10、TAK1、IKK）激活后，通过 c-Rel 促进 FOXP3 转录，若这些组件缺陷（如 CARMA1 敲除），nTreg 发育会被阻断；非经典通路的间接支持
：非经典 NF-κB 通过维持 mTEC 功能，确保自身抗原有效呈递，为 nTreg 的 “阳性选择”（识别自身抗原并分化为 nTreg）提供微环境。
2. B 细胞中枢耐受（骨髓）
骨髓中未成熟 B 细胞通过 “受体编辑” 或 “凋亡” 清除自身反应性克隆，NF-κB 主要调控未成熟 B 细胞存活及阴性选择效率：
（1）维持未成熟 B 细胞的存活与发育
- NF-κB1（p50）和 NFkB2（p52）共同维持骨髓未成熟 B 细胞的存活：双敲除（NFkB1⁻/⁻NFkB2⁻/⁻）小鼠未成熟 B 细胞数量减少 50% 以上，且存活期显著缩短；
- BAFF-R（B 细胞激活因子受体）介导的非经典 NF-κB 通路是关键：BAFF 结合 BAFF-R 后激活 NIK-IKKα，促进 p100 加工为 p52，形成 RelB/p52 二聚体，调控未成熟 B 细胞向 “过渡型 B 细胞” 分化；若 BAFF-R 或 NFkB2 缺陷，未成熟 B 细胞无法存活，导致外周 B 细胞减少。
（2）调控自身反应性 B 细胞的阴性选择
未成熟 B 细胞的 BCR（B 细胞受体）若识别自身抗原，会通过 NF-κB 调控两种 “自我保护机制”：
受体编辑
：NF-κB 激活后诱导 RAG1/2（重组激活基因）重新表达，启动免疫球蛋白轻链基因重排，生成新的无自身反应性的 BCR；凋亡清除
：若受体编辑失败，NF-κB 会调控促凋亡基因（如 Bax）表达，诱导自身反应性 B 细胞凋亡；若 NF-κB 活性不足（如 IKKβ 缺陷），凋亡机制失效，自身反应性 B 细胞会逃逸至外周。
NF-κB 在外周耐受中的作用
部分自身反应性淋巴细胞会逃逸中枢耐受进入外周，外周耐受通过 “失能、克隆删除、免疫抑制” 等机制控制其活性，NF-κB 在这些机制中均起核心调控作用。
1. T 细胞外周耐受
外周 T 细胞耐受的核心是 “抑制自身反应性效应 T 细胞” 并 “维持 Treg 功能”，NF-κB 通过以下机制实现：
（1）介导自身反应性 T 细胞的克隆删除
外周成熟 T 细胞若持续识别自身抗原，会通过Fas-FasL 通路启动凋亡（克隆删除），NF-κB 是这一过程的关键调控因子：
- NF-κB 通过直接结合 FasL 基因启动子，调控 FasL 表达；自身反应性 T 细胞激活后，NF-κB 激活导致 FasL 表达增加，通过 “自分泌 / 旁分泌” 方式结合自身或邻近 T 细胞的 Fas，诱导凋亡；
- 若 NF-κB 活性异常（如 RelA 缺陷），FasL 表达减少，自身反应性 T 细胞无法被清除，会增殖并攻击自身组织（如引发实验性自身免疫性脑炎 EAE）。
（2）维持外周 Treg 的功能稳态
外周 Treg（包括 nTreg 和诱导型 iTreg）的抑制功能依赖 NF-κB 的活性平衡，主要体现在：
经典通路维持 FOXP3 稳定性
：RelA 和 c-Rel 通过磷酸化 FOXP3，增强其转录活性；若经典通路被抑制（如 IkBα 过度表达），FOXP3 会被泛素化降解，Treg 失去抑制功能；非经典通路调控 Treg 存活
：RelB/p52 二聚体通过调控抗凋亡基因（如 Bcl-2）表达，维持外周 Treg 的存活；NIK 缺陷小鼠外周 Treg 数量减少，且对自身抗原的抑制能力下降；泛素化调控的必要性
：K63 泛素链共轭酶 Ubc13（NF-κB 通路组件）缺陷会导致 Treg 无法激活 IKK，进而失去抑制功能，引发小鼠自身免疫性肠炎。
（3）诱导自身反应性 T 细胞的失能（Anergy）
T 细胞若仅接受 “抗原刺激” 而缺乏 “共刺激信号”（如 B7-CD28），会进入 “失能状态”（无法产生细胞因子、增殖受阻），NF-κB 失活是失能的核心分子特征：
- 失能 T 细胞中，IKK 活性被抑制，IκBα 无法降解，NF-κB 被滞留于细胞质，无法激活 IL-2、IFN-γ 等效应基因；
- 若通过药物激活 NF-κB（如 IKK 激动剂），失能 T 细胞可恢复活性，证明 NF-κB 失活是 T 细胞失能的关键机制。
2. B 细胞外周耐受
外周 B 细胞耐受主要通过 “失能” 和 “限制自身反应性 B 细胞存活” 实现，NF-κB 的调控作用如下：
（1）诱导自身反应性 B 细胞的失能
外周 B 细胞若低亲和力识别自身抗原，会进入 “失能状态”（BCR 信号减弱、无法产生抗体），核心机制是BCR 与 NF-κB 信号解偶联：
- 失能 B 细胞中，BCR 激活后无法有效招募 IKK 复合体，导致 NF-κB 激活受阻；即使加入 BAFF（B 细胞存活因子），NF-κB 也无法调控抗凋亡基因表达，失能 B 细胞的存活期显著缩短；
- 转录因子 IKAROS（NF-κB 负调控因子）在失能 B 细胞中高表达，通过诱导 IRAK3、A20 等 NF-κB 抑制因子，进一步阻断 NF-κB 活性；若 IKAROS 缺陷，失能 B 细胞会恢复活性，产生自身抗体（如引发系统性红斑狼疮 SLE）。
（2）调控 BAFF 介导的 B 细胞存活平衡
BAFF 是外周 B 细胞存活的关键因子，其功能依赖 NF-κB 的精准调控：
- 正常情况下，BAFF 通过激活非经典 NF-κB（RelB/p52），维持成熟 B 细胞存活；但 BAFF 过度表达（如转基因小鼠）会导致 NF-κB 过度激活，自身反应性 B 细胞无法被清除，产生抗 dsDNA、类风湿因子等自身抗体，引发 SLE 或干燥综合征；
- 失能 B 细胞对 BAFF 的敏感性显著下降：由于 NF-κB 信号受阻，BAFF 无法诱导抗凋亡基因表达，失能 B 细胞在 BAFF 浓度升高时仍会凋亡，避免自身免疫激活。
NF-κB 在免疫耐受中的 “双重性” 与疾病关联
NF-κB 在免疫耐受中的作用具有 “双重性”：适度激活是耐受建立的必要条件，过度激活或激活不足均会导致耐受失衡，引发自身免疫疾病：
NF-κB 激活不足
：如 NFKB1 单倍不足（LOF）导致 B 细胞抗体生成缺陷、Treg 功能减弱，引发常见变异型免疫缺陷（CVID），同时伴随自身免疫（如自身免疫性溶血性贫血）；NF-κB 过度激活
：如 A20（TNFAIP3）单倍不足（LOF）导致 NF-κB 抑制减弱，引发 HA20 综合征（表现为反复口腔溃疡、皮疹，类似 Behcet 病）；OTULIN 缺陷（无法切割 M1 链）导致 LUBAC 活性失控，引发 ORAS 综合征（多器官炎症、自身抗体阳性）。
NF-κB 通过调控中枢耐受中的细胞发育 / 迁移 / 抗原呈递，以及外周耐受中的细胞凋亡 / 失能 / Treg 功能，成为免疫耐受的 “核心调控因子”。其功能平衡依赖经典与非经典通路的协同、泛素化 - 去泛素化的精准调控，一旦失衡即会打破免疫耐受，引发自身免疫疾病。深入理解 NF-κB 在耐受中的机制，可为自身免疫疾病的靶向治疗（如调控 NF-κB 活性、修复耐受通路）提供关键理论依据。
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