心脏-肾脏-代谢（CRM/CKM）疾病在全球范围内患病率较高，是导致发病和死亡的主要原因之一，这些疾病间存在相互关联性，某一系统的功能障碍可能触发或加剧其他系统的功能障碍。鉴于共存的CRM疾病与不良结局（包括死亡、残疾和经济负担）之间存在显著的累积关联，优化治疗路径以减轻其影响至关重要。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，
本研究旨在利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）和美国国家健康与营养检查调查（NHANES）两大数据库的数据，通过孟德尔随机化（MR）分析评估SUA与CRM疾病之间的关联。
研究设计
本研究样本1数据来自CHARLS数据库纳入人群研究变量（n=9341）。样本2数据来自NHANES数据库纳入人群研究变量（未加权n=17913；加权n=115,646,390）。研究评估了SUA、高尿酸血症、痛风和CRM疾病之间的关系，探讨SUA水平与全因死亡的剂量反应关系，并进一步按性别、年龄组、BMI分类进行分层分析。
研究结果
纳入患者基线情况
与尿酸水平正常的参与者相比，高尿酸血症参与者年龄更大（62.93岁 vs. 61.24岁）、男性占比更高（79.8% vs. 43.9%）、BMI和甘油三酯水平更高，且吸烟率（69.1% vs. 41.6%）、
样本2参与者（美国）的临床特征
高尿酸血症参与者年龄更大（62.49岁 vs. 60.16岁）、男性占比更高（69.8% vs. 43.8%）、BMI和甘油三酯水平更高，且吸烟率（54.4% vs. 47.0%）、贫困率（13.2% vs. 10.6%）、高血压患病率（67.0% vs. 43.6%）、CVD患病率（22.9% vs. 11.8%）、CKD患病率（42.1% vs. 18.4%）及糖尿病患病率（26.2% vs. 17.5%）均显著更高（所有P<0.01）。
至少患1种CRM疾病患者的血清尿酸水平相关临床特征、不同CRM疾病患者的死亡率
在两个样本中，高尿酸血症参与者的估算肾小球滤过率均更低（P<0.01），且患CRM疾病的数量更多（P<0.01）。不同CRM疾病患者死亡率随CRM疾病数量增加而上升，患3种CRM疾病参与者死亡率最高（样本 1：18.1%，样本 2：45.9%），至少有1种CRM疾病的参与者随访期间死亡率为23.6%。
高尿酸血症、痛风与CRM疾病的相关性
有序logistic回归模型结果
在完全调整后的模型2中，≥45岁成年人中，SUA水平（CHARLS：每升高1 mg/dL，OR=1.078[95%CI, 1.043–1.114]；NHANES：OR=1.155[95% CI, 1.154–1.156]）和高尿酸血症（CHARLS：OR=1.483[95%CI, 1.275–1.724]；NHANES：OR=1.646[95%CI, 1.644–1.648]）与更高数量的CRM疾病均呈显著正相关。与无痛风的参与者相比，痛风患者患更多CRM疾病的可能性更高（OR=1.675[95%CI, 1.673–1.678]）。
表1. 不同SUA水平与CRM疾病关系的有序logistic回归比值比（CHARLS）
表2. 不同SUA水平与CRM疾病关系的有序logistic回归比值比（NHANES)
Kaplan-Meier生存曲线
CRM疾病数量越多的参与者，全因死亡率显著更高（P<0.0001）。在中位随访期6.17年中，患有0、1、2、3种CRM疾病参与者的5年生存率分别为95.9%、89.5%、78.4%和64.5%。
图1. NHANES数据库中具有不同CRM条件数量的参与者的未调整全因死亡率（月）的KM生存曲线
不同数量CRM疾病的Cox比例风险模型结果
在无CRM疾病的参与者中，调整潜在混杂因素（模型2）后，CHARLS和NHANES样本中SUA、高尿酸血症与全因死亡率均无显著关联。相反，在≥1种CRM疾病的参与者中，SUA水平和高尿酸血症与全因死亡率均呈显著正相关。
表3. 不同CRM疾病状态参与者中SUA、高尿酸血症与全因死亡率的风险比（CHARLS）
表4. 不同CRM疾病状态参与者中SUA、高尿酸血症及痛风与全因死亡率的加权风险比（NHANES)
限制性三次样条分析
样本1的限制性三次样条分析显示，≥1种CRM疾病患者中SUA与全因死亡率呈正相关（P<0.01，非线性检验P<0.05），相应的SUA最低阈值（95%CI下限）为7.28 mg/dL。
样本2的限制性三次样条分析显示，1、2、3种及≥1种CRM疾病患者中SUA与全因死亡率均呈正相关（P<0.05，非线性检验P<0.05），SUA的最低阈值（95%CI下限）分别为7.67 mg/dL、7.49 mg/dL、6.64 mg/dL和7.31 mg/dL。
图2. 不同CRM疾病状态参与者中SUA水平与全因死亡风险的剂量-反应关系（CHARLS）
图3. 不同CRM疾病状态参与者中SUA水平与全因死亡风险的剂量-反应关系（NHANES)
MR分析
通过MR分析探讨SUA对CVD、CKD及糖尿病的因果效应，结果显示，基因预测的SUA水平与CVD、CKD及糖尿病均呈正相关。进一步进行MR-PRESSO分析，去除异常单核苷酸变异（SNV）值后，MR结果仍具有显著性。
表5. 通过不同方法评估SUA与CRM疾病间因果效应的MR分析结果
研究结论
通过整合两大数据库数据及MR分析，发现SUA和痛风均是CRM疾病患病及全因死亡率的强危险因素。研究结果强调了在CRM疾病患者中管理高尿酸血症和痛风的重要性。此外，通过MR分析确认了SUA遗传变异对CRM疾病的因果效应。
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