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第二十一届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（XXI iwCLL）于2025年9月12日至15日在波兰克拉科夫（Kraków）盛大召开。作为每两年一届的国际顶尖学术盛会，iwCLL始终以国际专家领衔的深度启发式研讨为核心，致力于推动慢性淋巴细胞白血病（CLL）及相关淋巴组织增生性疾病领域的学术创新与临床实践进步。
尽管BTK抑制已被证实是慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的一种有效方案，但 BTK 抑制剂耐药突变的出现，以及已发现的 BTK 通过其支架功能介导的非激酶依赖性信号通路，凸显了亟需其他治疗手段以靶向 BTK 蛋白全部功能的必要性。Bexobrutideg 是一种新型口服小分子降解剂，可通过cereblon E3泛素连接酶复合物介导的泛素化作用，以及后续的蛋白酶体降解过程，诱导野生型和突变型BTK的清除（图1）。2025 iwCLL会议上，美国研究者报告了Bexobrutideg治疗复发/难治性（R/R）CLL患者的Ia期试验最新结果。医脉通整理如下，以飨读者。
图1
01 研究方法
NX-5948-301是一项针对Bexobrutideg的I期首次人体试验，纳入R/R B细胞恶性肿瘤患者（包括CLL、
关键入组标准包括：至少接受过2线既往治疗（且含一种BTK抑制剂）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-1分。
研究主要终点为评估药物的安全性/耐受性，并确定II期推荐剂量（RP2D）；关键次要目的包括描述药代动力学/药效学（PK/PD）特征，以及根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）标准评估初步疗效（图2）。
图2
02 研究结果
至截止日期，Ia期队列已完全入组，共纳入48例CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，患者接受每日口服 6 个剂量水平的治疗：50mg（n=3）、100mg（n=5）、200mg（n=9）、300mg（n=8）、450mg（n=7）、600mg（n=16）。
患者中位年龄为68.5岁（范围：35-88），其中男性占比 66.7%，中位既往治疗线数为4（范围：2-12），接受过的治疗包括共价 BTK 抑制剂（cBTKi，97.9%）、非共价 BTK 抑制剂（ncBTKi，27.1%）、BCL2 抑制剂（BCL2i，83.3%）、BTKi 联合 BCL2i（81.3%）、化疗 / 化学免疫治疗（72.9%）、PI3K 抑制剂（PI3Ki，29.2%）及 CAR-T 细胞治疗（6.3%），在 47 例可获得基线基因检测结果的患者中，检出的突变包括 TP53 突变（44.7%）、BTK 突变（38.3%）、PLCG2 突变（14.9%）和 BCL2 突变（12.8%；表1）。
表1
在Ia 期 CLL 队列（n=48）中，Bexobrutideg 在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性，与整体研究安全人群的耐受性一致，中位治疗持续时间为 7.0 个月（范围：0.2-23.8），未观察到剂量限制性毒性（DLT），仅 1 例患者因治疗期间出现的不良事件（TEAE）停药；最常见的 TEAE（发生率≥25%）包括紫癜 / 挫伤（41.7%，无≥3 级事件）、疲劳（31.3%，无≥3 级事件）、中性粒细胞减少（29.2%，其中 22.9% 为≥3 级）、
在Ia 期队列中 47 例可评估疗效的 CLL 患者中，总缓解率（ORR）为 80.9% 且所有缓解均为部分缓解（PR），应答迅速，中位首次缓解时间为 1.9 个月（范围 1.6-11.1 个月），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，13 例患者的研究治疗持续时间超过 12 个月，5 例患者超过 18 个月，且无论患者既往接受过何种治疗、是否存在 TP53/PLCG2/BCL2/BTK 突变（包括激酶活性型和激酶失活型 BTK 突变），或是否存在中枢神经系统（CNS）受累，均观察到持久的治疗应答（表2）。
表2
03 研究结论
Bexobrutideg 在 R/R CLL 患者中（包括治疗持续时间较长及接受较高剂量的患者）表现出良好的耐受性。在完全入组的Ia 期队列中，无论患者既往治疗史如何，或是否存在双重难治状态、不良基因谱等高危特征，Bexobrutideg 均显示出快速且持久的治疗应答。
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