lwona Hus教授、杨申淼教授深度对话，聚焦中外临床实践，洞察新一代BTKi与BCL2i在CLL中的应用前景_CLL

lwona Hus教授、杨申淼教授深度对话，聚焦中外临床实践，洞察新一代BTKi与BCL2i在CLL中的应用前景

2025-08-18 来源：医脉通

关键词： CLL

发表评论

杨申淼

33篇内容

随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂（BCL2i）、抗CD20单抗等创新药物的不断涌现，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗不断革新，也引发了业内对于持续治疗 vs 有限周期治疗的方案选择与优化的激烈讨论。新一代BTKi泽布替尼、新一代BCL2i索托克拉等创新药物的最新临床数据接连公布，为多种联合疗法带来了新的思路。

在此背景下，医脉通特邀波兰华沙内政与行政部国家医学研究所lwona Hus教授，与北京大学血液病研究所杨申淼教授，围绕CLL治疗策略的循证依据、个体化应用、中外临床实践差异等核心议题展开深度对话，旨在立足中外视角，推动CLL治疗的科学决策与临床实践优化。

CLL一线治疗决策：基于预后因素等临床特征的个体化选择

杨申淼教授

目前CLL一线治疗主要为有限周期方案、BTKi单药持续治疗两种模式，在临床实践中，您会如何为CLL患者选择一线治疗方案？

Iwona Hus教授

对于符合治疗指征的患者，一线治疗选择需综合多因素评估。首先，明确患者的细胞遗传学与分子生物学特征，包括通过荧光原位杂交（FISH）检测del (17p)/TP53突变状态，以及免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态。

对于存在del(17p)/TP53突变的患者，优先选择BTKi持续治疗（伴有心脏合并症者可能需要除外）。现在我们已不再使用伊布替尼持续治疗，因为新一代BTKi（如泽布替尼）的安全性优势，在临床上常用于持续治疗。对于80岁以上老年患者，BTKi单药治疗相比其他靶向治疗方案更具优势：无需住院、无剂量递增期，单一药物毒性较低，患者耐受性良好。

对于无del (17p)/TP53突变的患者，通常也会予以靶向治疗，具体选择会考虑患者的心血管合并症：有合并症者倾向选择维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-O）方案；无显著合并症者，将与患者沟通其偏好，若患者偏好全口服方案，可选用维奈克拉联合伊布替尼（Ibru-Ven，BTKi联合BCL2i），具体药物根据当地可及性决定。

综上，治疗选择需考虑患者遗传学危险因素、年龄、体能状态、就医便利性，并视情况予以支持治疗。

杨申淼教授

在我国，BCL2i刚获批CLL适应症且目前未纳入医保，因此临床上更倾向于选择BTKi单药持续治疗策略。部分有条件的患者希望接受含BCL2i的有限周期治疗，期待未来积累更多有限周期治疗的相关临床经验。

BTKi持续治疗 vs BCL2i为基础的有限周期治疗

杨申淼教授

近期CLL治疗领域的进展丰富，包含以BTKi为基础的持续治疗、以BCL2i为基础的有限周期治疗，请您谈谈两种模式各自的优势与不足？

Iwona Hus教授

BTKi是一类很好的药物，其持续治疗的优势在于长期疗效明确、安全性可控，心血管毒性风险需要注意，在患者给药前需做相应的评估。现在已经有了新一代BTKi（如泽布替尼），其心脏毒性更低，具有良好的耐受性¹。其不足在于需终身用药，患者没有用药间歇期，还需定期复查，可能增加患者心理负担，且患者数量随时间累积，长期管理压力较大。

而含BCL2i的有限周期治疗的优势在于疗程固定，患者治疗结束后仅需每3个月复查一次，心理负担轻。其难点在于给药复杂性和就诊需求增加：例如维奈克拉5周剂量递增期每周需就诊，如果采用Ven-O方案，奥妥珠单抗可能引发输液反应而导致住院，而且有可能引发院内感染；此外，对于伴肾病的患者可能不适合接受该治疗，因其可能增加肿瘤溶解综合征（TLS）的风险，这种情况下BTKi相对安全性良好。

综上，当前靶向治疗时代下需要考量的因素相比免疫化疗时代更多，治疗方案更为复杂，但患者获益更多。

杨申淼教授

CLL14研究的长期随访数据显示，接受Ven-O方案治疗的患者无进展生存期（PFS）可达76.2个月³，但该治疗在我国尚未纳入医保。其次，Ven-O方案的确存在一定的TLS风险。

然而，考虑到药物可及性等因素，有些情况下仍需应用苯丁酸氮芥、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）等方案，这种有限周期治疗确实能让患者获得一定的生存期，但可能增加远期的急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、感染风险，因此我并不提倡。

Iwona Hus教授

当前免疫化疗（如FCR方案）依然有可取之处，比如对于IGHV突变患者仍是一种可行的治疗选择，尽管并非最优方案，但该群体能够从中获益。然而，临床上高达60%为IGHV未突变患者，且这类患者疾病进展速度更快，可能不适合免疫化疗。此外，在我的临床经验中，免疫化疗耐受性不佳：患者在前四个周期通常耐受性良好，但从第五个周期开始，各类问题（如血细胞减少）常常接踵而至。

杨申淼教授

我认同，基于FCR300与CLL8研究，FCR方案在低危患者中具有明确疗效；然而临床上多数65岁以上的患者仅能耐受4个周期治疗，第5-6周期时可能出现感染以及长期血细胞减少。值得注意的是，微小残留病灶（MRD）动态监测可为优化疗程提供依据：若患者3周期后达到MRD阴性，4周期治疗或许足以让患者获益。

鉴于上述毒性风险，FCR方案的使用需严格筛选年轻且体能状态佳的患者；对于伴活动性感染（如病毒性肺炎、耳鼻部感染）或低丙种球蛋白血症者，虽然能考虑免疫球蛋白支持治疗，但多数患者难以负担，此时BTKi成为更可行的选择。

MRD指导的有限周期治疗模式在CLL中的临床应用价值分析

杨申淼教授

今年公布的FLAIR研究显示，MRD指导的有限周期治疗在CLL中展现出显著临床前景。但是在临床实践中，我们难以要求患者接受长达6年的联合治疗，同时MRD指导治疗具有一定复杂性，IGHV未突变的高危患者可能较早达到MRD阴性实现停药，而IGHV突变的低危患者反而需要延长治疗以实现深度缓解。您如何看待MRD在临床实践中的应用价值？

Iwona Hus教授

尽管FLAIR研究证实，MRD指导的Ibru-Ven有限周期治疗PFS显著优于伊布替尼持续治疗⁴，但存在一些挑战：最长疗程达6年，较传统12/15周期的固定周期明显更长，且MRD检测（如流式细胞术）的标准化与临床解读尚未统一。值得关注的是，CAPTIVATE研究最终分析显示，与15周期固定周期治疗相比，治疗至MRD阴性后停药的疗效相当⁵。而对于MRD阳性患者可能需延长两药治疗周期，但长周期两药治疗可能带来一些问题。

针对IGHV突变患者，可能固定周期治疗足矣；而IGHV未突变患者或许更适合MRD指导的有限周期治疗策略，未来有望获益于新药的方案（如泽布替尼+维奈克拉/新一代BCL2i索托克拉）的固定周期治疗。

MRD的确是当下的热点话题，其作为临床试验替代终点可加速结果产出，但目前尚未推荐用于临床实践，其落地仍需更多验证。

杨申淼教授

我认同，尽管MRD指导下的治疗策略具有前景，但其临床价值仍存在争议。CLL具有慢性病程特征，约1/3患者终身无需治疗，可携带CLL细胞长期生存，过度追求“零残留”可能增加治疗负担。其次，MRD阴性的临床意义存在悖论，接受新药联合治疗后持续MRD阳性的患者，其生存依然优于免疫化疗达到MRD阴性的患者⁴，提示MRD的“质量”才是关键。

新一代BCL2i索托克拉在CLL全线治疗中前景广阔

杨申淼教授

随着泽布替尼和索托克拉在CLL治疗中的新数据公布，支持治疗决策的循证依据也更加丰富。请您结合最新进展谈谈，新一代BCL2i索托克拉在CLL治疗中有哪些核心优势和应用前景？

Iwona Hus教授

索托克拉作为新一代BCL2i，未来有望获批用于CLL临床治疗。长期以来BTKi不断更新，其中新一代BTKi泽布替尼实现了良好的疗效和安全性，若与索托克拉联用，疗效或将进一步提升，且索托克拉可能剂量递增方式更为便捷。目前针对索托克拉联合泽布替尼治疗CLL的研究获得了非常亮眼的结果^6,7，其PFS结果表明该方案颇具潜力（在初治CLL中，RP2D320mg剂量组第48周时uMRD率91%，中位随访19.4个月无疾病进展事件⁷。在R/R CLL中48周时uMRD率80%，且缓解深度随时间推移不断加深，在第96周时可评估患者均达到外周血MRD阴性，所有I期剂量组总体30个月PFS率94.7%⁶）。因此，我期待索托克拉尽早在临床可及。

小结

当前CLL治疗已进入精准靶向时代，BTKi与BCL2i已成为核心策略，MRD指导的精准治疗与新药的不断研发将进一步优化CLL治疗。临床决策需结合患者细胞遗传学及分子生物学特征、合并症、经济因素及治疗偏好，以实现个体化管理。

杨申淼教授

医学博士、北京大学血液病研究所主任医师

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等

主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤

受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO淋巴血液肿瘤分类（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写

参与相关领域国内指南及专家共识制定

连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言

接受ASHNews有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访

主持相关研究，发表相关研究成果

Iwona Hus 教授

波兰华沙内政与行政部国家医学研究所

欧洲血液学会（EHA）、波兰淋巴瘤研究小组、波兰成人白血病小组、波兰骨髓瘤小组、波兰肿瘤学会和卢布林科学学会的成员

2019年至2023年期间担任波兰血液学和输血学会（PTHiT）会长，并担任EHA与PTHiT之间合作的协调人

2011年至2019年，“Acta Haematologica Polonica”编辑委员会成员，并在同期担任该杂志的副主编

2013年至今，“Modern Oncology”编辑委员会成员

2011年至今，“Open Leukemia Journal“编辑委员会成员

此外，还担任多个科学期刊的审稿人，包括"Medical Oncology," "European Journal of Haematology," "Immunotherapy," "Acta Haematologica Polonica," and "Advances in Hygiene and Experimental Medicine."

参考文献

                                                                1.Jain N, Wierda WG, O'Brien S. Lancet. 2024 Aug 17;404(10453) 694-706.                                                            

                                                                2.Zielonka K, et al. Leuk Lymphoma. 2025 Aug 1:1-9.                                                            

                                                                3.Othman Al-Sawaf, Sandra Robrecht, et al. Blood(2024) 144 (18): 1924–1935.                                                            

                                                                4.2025 EHA Poster #S155.                                                            

                                                                5.Allan JN, et al. Clin Cancer Res. 2023;29(14):2593-2601.                                                            

                                                                6.Chan Y. Cheah, et al. 2025 EHA. Abstract S159                                                            

                                                                7.2024 ASH Oral #1012.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)

收藏分享