作者：王宁（北京大学国际医院心血管内科医师）

本文为投稿文章（tougao@medlive.cn），转载请务必注明作者和来源“医脉通”。

当前，对于急性冠脉综合征（ACS）及PCI术后患者，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板仍是治疗常规。但一些患者在PCI术后再发心肌梗死、支架内血栓形成，此时除了考虑介入操作、支架、病变等因素，氯吡格雷抵抗常常是被怀疑的。那么，如何明确氯吡格雷抵抗，如何调整治疗，是增加氯吡格雷剂量？还是换用替格瑞洛？或者加用西洛他唑？相信你一定也曾有过这样的困惑，循着指南足迹我们来一同寻找答案。

首先，如何发现氯吡格雷抵抗？

氯吡格雷主要抑制ADP诱导的血小板聚集，因此可以通过检测服用氯吡格雷后的血小板功能来反映其作用的强度。2010年JACC上发表的专家共识^[1]中列举了各种血小板功能的检测方法，目前国内各家医院开展的主要有以下两种：

1、血小板聚集试验

通过加入血小板聚集诱导剂（ADP、花生四烯酸AA），绘制血小板聚集曲线，计算血小板聚集率。该方法简便易行，但影响因素多，重复性较差。

2、血栓弹力图

血栓弹力图是反映血液凝固动态变化全过程的指标，可定量检测ADP、AA激活的血小板聚集对血凝块形成的作用，计算血小板抑制率。

图1 血栓弹力图

既往的研究证实，个体对氯吡格雷的反应差异较大，有近10%的患者可出现氯吡格雷抵抗，而这也确与心血管事件的发生相关。但各研究中对于低反应性或抵抗的定义并不相同。有的将血小板聚集率≥70%（即血小板抑制率≤30%）定义为低反应性，有的则为50%，并无统一标准^[2]。因检测方法的不统一、标准不统一，血小板高聚集率、低抑制率只能作为氯吡格雷抵抗的提示，并不能据此指导临床治疗。

2012年AHA的UA/NSTEMI指南^[3]中，对于ACS或PCI术后患者行血小板功能检测为IIb类推荐，证据级别B。

那么，为什么会出现氯吡格雷抵抗呢？

氯吡格雷口服后经过肠道吸收，约有85%经酯酶CES1水解成无活性的产物，经肠道排出，仅15%经过肝CYP450酶的两步代谢反应转化成活性产物。在活化过程中，第一步经CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代谢为2-氧-氯吡格雷（2-oxo clopidogrel），第二步经CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代谢物。活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，抑制血小板的聚集。

图2 氯吡格雷的代谢通路

许多研究认为，氯吡格雷的低反应性与其代谢通路上CYP2C9、CYP3A4或CYP3A5、CYP2C19、ABCB1和P2Y12R等基因的多态性有关。目前对于CYP2C19的研究最为清楚。

CYP2C19有多个不同位点的等位基因，对氯吡格雷代谢的作用强度不同，其中*1为正常功能等位基因，*2-*8为功能缺失或是降低等位基因，*2、*3在国内人群中分布较多。携带1个和2个CYP2C19功能缺失等位基因患者与非携带者相比，出现心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓的风险显著增加。

2012年AHA的UA/NSTEMI指南^[3]中，对于ACS或PCI术后患者行CYP2C19基因型检测同样为IIb类推荐，证据级别C。国内一些医院已开展了CYP2C19基因型的检测。

最后，如何结合检验结果进行抗血小板的个体化治疗呢？

在氯吡格雷个体化用药指南解读^[4]中，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，有以下选择：

1、氯吡格雷双倍剂量：但有研究认为，双倍剂量可改善CYP2C19缺陷基因杂合型（携带一个缺陷基因）患者的血小板聚集率，但对于纯合型（携带两个缺陷基因）作用微弱。

2、换用其他药物：

A、普拉格雷：氯吡格雷同类药物，超过80%被转化为活性代谢产物，活化过程不受CYP2C19影响，但出血风险高于氯吡格雷，且国内无药。

B、替格瑞洛：可直接与P2Y12受体结合，无需肝药酶代谢激活，但价格高于氯吡格雷，目前自费。

3、联合其他抗血小板药物

西洛他唑：抑制磷酸二酯酶活性，使血小板内cAMP浓度上升，抑制血小板聚集。

GP IIb/IIIa受体括抗剂：阻断血小板活化、黏附、聚集的最后通路，作用强，静脉制剂，PCI术后短期应用。

由此，当我们面对PCI术后再发心肌梗死、支架内血栓形成及其他高危患者时，可结合临床实际，尝试以下流程：

参考文献

[1] BONELLO L, TANTRY U S, MARCUCCI R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate [J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 56(12): 919-33.

[2] TANTRY U S, BONELLO L, ARADI D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding [J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(24): 2261-73.

[3] JNEID H, ANDERSON J L, WRIGHT R S, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(7): 645-81.

[4] 钟诗龙,韩雅玲,陈纪言等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1);38-41

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)