中心图

血清淀粉样蛋白P成分（SAP）闪烁扫描（内脏淀粉样沉积的定量诊断和监测工具）及心脏磁共振成像（通过细胞外容积序列测量追踪心脏淀粉样负荷）已证明淀粉样蛋白沉积处于动态平衡状态，其消长依赖于淀粉样蛋白持续生成和自然清除速率。由于体内淀粉样蛋白清除速率持续缓慢，未治疗患者的淀粉样蛋白生成速率可能超过清除速率，导致淀粉样蛋白逐渐累积并导致器官功能衰退。

淀粉样蛋白清除速率缓慢的原因和机制尚未明确。患者活检组织学评估显示，淀粉样蛋白沉积通常（但并非总是）会引发非常有限的炎症反应。实验性AA淀粉样变性小鼠模型及不同类型系统性淀粉样变性患者的研究证实，靶向淀粉样沉积的特异性抗体可显著加速内脏淀粉样蛋白清除。

小鼠模型证据表明，抗体加速清除涉及：经典补体途径激活、巨噬细胞募集、以及吞噬周围淀粉样物质的多核巨细胞生成。当补体或巨噬细胞功能缺陷时，该清除过程终止。人类证据进一步支持此机制：使用抗SAP抗体dezamizumab后发生快速内脏淀粉样清除的患者中观察到补体激活。致病性p.Val50Met TTR变异携带者的发病年龄受C1q功能变异影响，亦佐证补体途径在淀粉样病理中的作用。

所有获批疗法的首要目标均为阻止淀粉样蛋白在组织中进一步沉积，以延缓或终止疾病进展。在ATTR淀粉样变性领域，该目标可通过稳定转甲状腺素（TTR）四聚体（图1）或抑制其合成（图2）实现。

图1 TTR稳定剂的作用机制。

TTR稳定剂（tafamidis和acoramidis）在甲状腺素结合位点与TTR四聚体结合，并延缓四聚体解离为单体，这是淀粉样纤维生成的速率限制步骤

图2 TTR合成抑制剂的作用机制。

siRNA和ASO通过不同的分子机制促进TTR mRNA降解（图示意），最终阻断TTR合成。Cas，caspase；GalNAc，N-乙酰半乳糖胺；RISC，RNA诱导沉默复合体；sgRNA，单链引导RNA

Tafamidis 是一种小分子口服 TTR 稳定剂，通过结合TTR四聚体上的甲状腺素（T4）结合位点，减少其解离为单体TTR（淀粉样蛋白持续生成的底物）。

3期ATTR-ACT试验显示，相较于安慰剂，Tafamidis治疗可使野生型ATTR-CM（ATTRwt-CM）和变异型 ATTR-CM（ATTRv-CM）相关心衰患者的全因死亡率和心血管住院率降低约30%。纽约心脏协会（NYHA）心功能IV类患者被排除在研究之外，而接受Tafamidis治疗的NYHA心功能III级患者的心血管住院风险较高。与安慰剂相比，该药物减缓了患者功能状态和生活质量下降进程，且安全性和耐受性良好。Tafamidis成为首个获批治疗ATTRwt-CM和ATTRv-CM的疾病修正治疗药物。

ATTR-ACT的长期拓展（LTE）研究显示，基线NYHA心功能III级患者中，在ATTR-ACT期及LTE期持续接受Tafamidis治疗者死亡率较安慰剂交叉治疗者降低36%，提示其对NYHA心功能III级患者仍具预后获益。此外，Tafamidis还可改善运动耐量并逆转心脏重构。

Acoramidis作为一种新型TTR稳定剂，通过模拟Thr119Met TTR变异体效应，实现近完全的TTR稳定。

3期ATTRibute-CM试验证实其显著临床获益：复合主要终点（涵盖全因死亡、心血管住院、NT-proBNP较基线变化、6分钟步行距离[6MWD]较基线变化）得到改善。亚组分析显示NYHA心功能 III级患者使用Acoramidis未出现心血管住院风险升高。此外，该药治疗组循环TTR浓度显著高于安慰剂组及Tafamidis组，提示TTR浓度可作为反应TTR稳定及疗效的潜在循环生物标志物。但迄今尚无研究阐明循环TTR升高程度与临床状态改善或心血管结局的关联，故无法判定特定TTR升高阈值是否具有临床意义，亦不能据此区分治疗应答者或进行风险分层。

TTR由单一基因编码，几乎完全由肝脏合成。由于其生理功能与其他蛋白重叠，在补充维生素A的前提下，降低血清TTR浓度似乎是安全的。此外，抑制肝脏TTR合成不会影响其在视网膜或中枢神经系统的合成。尽管长期抑制的潜在风险不能完全排除，ATTR仍是阻断前体蛋白合成的理想模型。

patisiran是一种脂质纳米颗粒包裹的siRNA药物，可抑制肝细胞野生型/变异型TTR生成。

APOLLO-B试验结果显示，治疗12个月时，相较于安慰剂组，patisiran组6MWD下降幅度（P=0.02）及堪萨斯城心肌病问卷总评分（KCCQ-OS）恶化程度（P=0.04）减小，但此统计学显著差异的临床意义尚未明确，故美国FDA未批准其用于ATTR-CM治疗。

Vutrisiran是一种经化学结构优化、稳定性增强的TTR特异性siRNA，每12周皮下给药1次。

基于HELIOS-A试验中Vutrisiran在ATTRv-PN伴心脏受累患者中取得积极结果后，III期HELIOS-B试验（n=655）对其展开进一步研究。结果显示，Vutrisiran较安慰剂显著降低全因死亡率及心血管事件复发风险，并在保留运动耐量与生活质量方面（6MWD、KCCQ-OS评分）展现获益。该获益在总体人群、基线未联用Tafamidis亚组及多数亚组中一致显现，且不良事件发生率与安慰剂相当。近期，FDA已批准Vutrisiran用于ATTR-CM治疗。

Nucresiran（前称ALN-TTRsc04）是另一款在研的siRNA药物。

I期研究显示，单次给药≥300mg可快速敲低TTR，抑制效果至少持续至第180天，300mg剂量组在第360天TTR下降幅度仍超过70%。该药物患者间变异性低且耐受性良好。

III期NEURO-TTR试验显示，每周皮下注射inotersen（ASO类药物），持续15个月，可延缓ATTRv-PN患者神经功能衰退与生活质量下降。该研究人群63%合并ATTRv-CM，但该试验未观察到左心室收缩/舒张功能的显著变化。

而一项单中心研究对野生型及变异型ATTR-CM的患者随访24个月后发现，inotersen治疗组经CMR检测平均左心室心肌质量降低8%，6MWD较基线增加20米，提示运动耐量改善。

NEURO-TTR试验中约3%患者报告肾小球肾炎与重度血小板减少症，此安全性问题导致该药终止作为ATTR-CM潜在疗法的进一步研究。

新型ASO类药物eplontersen采用差异化结构偶联技术，可实现每月1次皮下给药。当前正在进行的III期CARDIO-TTRansform试验作为迄今最大规模的ATTR-CM研究，纳入超1400例患者，其关键特点还包括大规模CMR与心脏闪烁扫描亚组研究，预期2026年公布结果。

Nex-Z（前称NTLA-2001）作为一次性给药疗法，可通过靶向肝细胞TTR基因实现持久TTR抑制。

I期开放标签试验中，36例ATTR-CM患者接受Nex-Z单次静脉输注治疗。血清TTR呈现快速、显著、持续下降：输注后28天，TTR平均降幅达89%，12个月随访时维持90%抑制率。该效应在所有患者中均显现，部分可持续24个月。Nex-Z安全性良好，未出现非预期不良事件或治疗中断，无脱靶编辑临床证据。输注相关反应可控且短暂。12个月初步疗效分析显示：多数患者病情稳定。功能评估显示研究人群6MWD中位数增加5米，92%患者NYHA心功能分级在研究期间稳定或改善，心肺运动试验核心参数保持稳定。CMR等影像评估证实心脏结构与细胞外容积稳定，与临床表现一致。

仍需长期随访评估持久TTR抑制、基于CRISPR基因编辑的长期安全性及临床结局影响。正在进行的III期MAGNITUDE试验将提供部分关键数据。

基于AL/AA淀粉样变性经验及ATTRv-PN初步数据，作者提出理论框架（图3）：血清TTR浓度降幅越大、持续性越强，ATTR-CM患者临床结局可能越好。

图3淀粉样前体蛋白与临床结局。

AA淀粉样变性的数据源于Lachmann等人；AL淀粉样变性资料来自Palladini等人；ATTRv-PN数据来自APOLLO-A试验。SAA，血清淀粉样蛋白A；sFLC，血清游离轻链

尽管淀粉样蛋白清除机制在心脏中的相对作用，以及预防ATTR淀粉样蛋白沉积的具体价值尚不明确，通过靶向免疫应答增强ATTR淀粉样物质清除的策略展现重大潜力。

ALXN2220（前称NI006）是一种人源IgG1单克隆抗体，可特异性结合错误折叠TTR及ATTR沉积物特有的WEPFA线性表位，触发巨噬细胞吞噬ATTR聚集体从而加速纤维清除。

在首次人体、随机双盲、安慰剂对照、I期试验中，40例受试者数据显示：未出现明确药物相关严重不良事件，未检测到抗药抗体。多数不良事件为轻中度，且符合该人群疾病特征，少数报告轻度细胞因子释放综合征或一过性肌肉骨骼症状（如关节痛），经对症处理后缓解。部分患者出现短暂无症状性血小板减少（1例因此退出试验）。药代动力学显示该药半衰期2-3周，符合人IgG抗体特性。

影像学研究证实，随时间推移出现剂量依赖性心脏淀粉样负荷降低。探索性分析提示，高剂量组可能改善NT-proBNP与肌钙蛋白T等心脏生物标志物。虽样本量有限需谨慎解读，但数据符合加速清除致病性淀粉样沉积可能改善心功能的机制假说。

目前 ALXN2220 正在开展 Ⅲ 期临床试验。

NNC6019-0001（前称PRX004）作为靶向错误折叠TTR单体及聚集体的新型人源化单抗，同样通过抗体介导吞噬作用促进淀粉样物质清除。2022年启动的II期试验计划纳入99例ATTR-CM患者，在标准治疗基础上比较NNC6019‑0001  30mg/kg、100mg/kg剂量组与安慰剂组治疗的疗效。核心终点包括第52周6MWD与NT-proBNP变化、心脏结构与功能参数演变、心血管住院及紧急心衰就诊发生率，以及患者报告生活质量。

当前多项创新疗法正处于临床探索阶段（图4，表1）。提升疗效的新兴策略聚焦多机制联合疗法。然而，完全阻断沉积能否实现淀粉样物质净清除平衡尚待验证。即将开展的临床试验将阐明深度TTR抑制能否显著降低淀粉样负荷并转化为临床获益。此外，创新疗法也会引发成本、可及性与公平性质疑。关键在于平衡治疗目标与医疗经济现实，保障潜在获益者的公平可及。

图4 ATTR-CM治疗演变。

图中标注已完成及进行中的III期临床试验，以及获FDA或EMA批准的年份。

表1 经批准或正在研究的疗法

尽管治疗创新显著拓展了ATTR-CM患者的治疗选择，关于最优疗法、患者筛选及疗效评估的迫切问题仍需持续研究。在直接临床对比数据完备前，以患者为中心的个体化多学科管理仍是提供高效诊疗的基石。

信源：Fontana M, Aimo A, Emdin M, Porcari A, Solomon SD, Hawkins PN, Gillmore JD. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: from cause to novel treatments. Eur Heart J. 2026 Jan 5;47(1):54-63. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf667. PMID: 41030053; PMCID: PMC12765559.