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VESALIUS-CV研究为一项国际双盲安慰剂对照试验，共纳入12257例接受优化降脂治疗后LDL-C仍≥90 mg/dl的受试者。中位随访4.6年显示，PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗48周可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低55%，且3P-MACE发生率较安慰剂组显著降低（6.2% vs 8.0%，HR=0.75，P＜0.001）；心肌梗死、血运重建和心血管死亡风险也分别下降36%、21%和21%，且各亚组获益一致，安全性与安慰剂相当。

该研究拓展了强化降低LDL-C的证据基础，挑战了“一级预防”与“二级预防”的传统二分法，凸显了动脉粥样硬化疾病的连续性特征，为无心梗、卒中病史但合并动脉粥样硬化或糖尿病的高危人群提供了降脂获益证据。

Enlicitide是首个口服PCSK9抑制剂，2025年发表的一项Ⅲ期临床试验证实，其在接受指南指导的药物（GDMT）治疗后血脂仍控制不佳的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，显示出显著的 LDL-C 降低疗效和安全性。

该研究共纳入303例患者（平均年龄52岁；51%为女性），均接受至少中等强度他汀类药物治疗（82%为高强度他汀；64%联合依折麦布），按2:1比例随机分配至Enlicitide组或安慰剂组，20mg/次，每日一次，为期52周。

患者在基线时的平均LDL-C水平为119 mg/dL。在第24周时，Enlicitide使LDL-C降低了58%，而安慰剂组则增加了3%（组间差异为-59%，P＜0.001）。

在第52周时，降脂效应仍持续（Enlicitide组 vs.安慰剂组：-55% vs. +9%组间差异-62%，P＜0.001），同时非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（apoB）和Lp(a)分别下降52%、48%和25%。不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。、

更大规模的CORALreef Lipids研究进一步证实，该药在2912名ASCVD确诊或高危患者中可使LDL-C降低达60%，超三分之二患者在他汀基础上实现了LDL-C＜55 mg/dL，为不耐受注射制剂的患者提供了新选择。

值得一提的是，更大规模的CORALreef Outcomes研究仍在进行中，其旨在评估Enlicitide对罹患ASCVD或ASCVD高风险患者结局的影响，该研究结果公布后，有望显著扩大降脂治疗的选择范围。

PCSK9在血浆中以游离形式及与LDL结合形式存在，但目前仍未明确这两种形式是否共享肝脏清除途径。

本研究发现，与游离型PCSK9相比，LDL结合型PCSK9的清除速度更慢，多配体聚糖-1（syndecan-1）可通过不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR），由肝脏硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）介导的途径，适度促进PCSK9肝摄取。

这些数据表明，存在一条与脂质代谢和PCSK9 抑制剂药效学相关的次要清除途径，为理解PCSK9代谢稳态提供了新视角，尤其适用于LDLR缺乏或他汀治疗人群。此类替代途径或影响靶向PCSK9 的单克隆抗体或小干扰 RNA（siRNA）疗法的药代动力学及反弹动力学效应。

无论是遗传、药物诱导还是疾病相关（如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化）的肝脏HSPG表达变化，均可能影响药物半衰期和LDL-C 应答。

这些发现均提示，肝脏细胞外基质或为PCSK9代谢的一个潜在决定因素（此前未被充分认识），或可影响现有PCSK9靶向药物在某些代谢状态下的疗效，但其在人类中的生理相关性仍有待证实。

2025年发表的一项首次人体I期剂量递增试验评估了CRISPR-Cas9 mRNA/脂质纳米颗粒疗法（LNP）CTX310的安全性与有效性。

研究纳入了15例接受最大耐受治疗后，血脂仍控制不佳的血脂异常成人患者，单次静脉注射CTX310（0.1-0.8 mg/kg）进行治疗。主要研究终点为安全性及剂量限制性毒性；循环ANGPTL3蛋白水平作为药效学指标。

研究中，无剂量限制性毒性发生，仅3例患者出现了轻中度输液反应；2例患者出现了严重不良事件（1例椎间盘突出，1例猝死），经评估均与药物无关。

研究显示，ANGPTL3水平降低呈剂量依赖性，≥0.6 mg/kg剂量组60天内ANGPTL3持续下降≥70%，伴随LDL-C、甘油三酯均降低约50%，证实体内基因编辑的生物学疗效；为血脂异常“单次给药、长期维持”治疗模式提供了概念验证。然而，该研究受限于小样本、短随访，长期安全性与脱靶效应仍需严格监测与评估。

BROADWAY多中心、随机、安慰剂对照研究评估了选择性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂obicetrapib在接受最大耐受降脂治疗的高危患者中的降脂疗效。研究纳入了来自中国、欧洲、日本和美国的多个中心的2530例患者，以2:1比例被随机分入obicetrapib治疗组（1686例，10 mg/d）和安慰剂组（844例，10 mg/d），为期1年。

研究的主要终点为从基线到第84天时，患者LDL-C水平的百分比变化。

基线时的平均LDL-C为98 mg/dL，第84天时Obicetrapib组的LDL-C降低29.9%，安慰剂组升高2.7%（组间差异-32.6%，P＜0.001），同时Obicetrapib组的HDL-C升高136.3%，apoB、Lp(a)分别降低18.9%、33.5%，安全性与安慰剂组相当。该研究证实Obicetrapib可为难治性高胆固醇血症患者提供额外降脂获益。

严重高甘油三酯血症（sHTG）可增加急性胰腺炎风险。载脂蛋白C-III（ApoC-III）是甘油三酯代谢的关键调节因子，抑制ApoC-III可降低甘油三酯水平和胰腺炎风险。

Olezarsen是一种靶向APOC3 mRNA的GalNAc偶联反义寡核苷酸（ASO）。两项Ⅲ期试验（CORE-TIMI 72a/72b）纳入1061例sHTG患者，每月注射一次Olezarsen（50 mg、80 mg）或安慰剂治疗12个月。

在第6个月时，经安慰剂效应校正后，72a研究50mg组和80mg组的甘油三酯变化分别为-62.9%和-72.2%，72b试验分别为-49.2%和-54.5%（所有P值均＜0.001），且该疗效在12个月时仍持续。

此外，80 mg剂量的ApoC-III水平降低>80%，残余胆固醇水平降低50%-60%，非HDL-C水平降低30%-40%。

急性胰腺炎事件发生率不足安慰剂组的三分之一，安全性良好。研究证实了ApoC-III在甘油三酯代谢中的核心作用，为sHTG患者提供了有效治疗手段，但其长期肝脏、免疫安全性仍需长期随访试验证实。

2025年发表的一项基于美国医保数据库的研究评估了Lp(a)是否会增加ASCVD复发风险，以及降LDL-C治疗是否能减轻这种关联。

研究共纳入273770例ASCVD确诊且检测Lp(a)水平的患者，中位随访5.4年显示，15%的患者ASCVD复发。结果提示，Lp(a)水平与复发风险呈连续正相关：与Lp(a)＜15 nmol/L的患者相比，Lp(a)15-79 nmol/L、80-179 nmol/L、180-299 nmol/L及≥300 nmol/L组的校正后风险比（HR）分别为1.04、1.15、1.29和1.45。

亚组分析提示，进行高强度降脂治疗（尤其联合PCSK9抑制剂）可降低Lp(a)≥180 nmol/L带来的残余事件风险，为合并ASCVD的高Lp(a)患者的治疗策略提供了方向。

为评估Lp(a)水平升高（≥第80百分位）患者一级亲属的心血管疾病风险是否增加，研究者从瑞典STRIREG 队列中识别出41304例常规检测过血浆Lp(a)水平的个体，以及61715例未检测过Lp(a)的一级亲属，旨在探讨Lp(a)分层与主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和冠状动脉血运重建）之间的关联。

中位随访19年显示，在Lp(a)＜第80百分位和≥第80百分位的配对患者中，Lp(a)水平的一致性分别为86%和53%。一级亲属中MACE累积发病率随患者Lp(a)水平分层的升高而增加（P<0.001）。与最低Lp(a)分层的亲属相比，随患者Lp(a)分层升高，其一级亲属发生MACE的HR依次为1.08、1.30和1.28（趋势P<0.001）。Lp(a)水平升高者的一级亲属MACE 发生率更高，表明级联筛查可能有助于识别高风险一级亲属。

CARDIA队列研究纳入4366例18-40岁的年轻成人，随访22年，旨在探讨青年时期的apoB、LDL颗粒（LDL-P）和富含甘油三酯脂蛋白颗粒（TRL-P）累积暴露（定义为22年随访期内的总暴露量）及年均暴露量（由累积暴露量除以22年计算得出）与后续ASCVD发病的关系。

研究显示，apoB、LDL-P和TRL-P的累积暴露量每增加1个标准差（1 SD），40岁后新发ASCVD的HR分别为1.53（95%CI ：1.36-1.72）、1.54（1.36-1.75）和1.48（1.30-1.68）。当18-40岁期间apoB年均暴露量＞75 mg/dL时，ASCVD风险显著升高。

该研究提示，青年期累积暴露于致动脉粥样硬化性脂质颗粒，会增加个体中晚年发生ASCVD的风险；强调脂质暴露的“累积效应”，支持血脂异常的全生命周期管理，提示年轻人群早期干预的重要性。

近年来，育龄期女性使用他汀类药物的情况增加，探究其潜在致畸风险的必要性凸显。挪威全国性队列研究（2005-2018年）纳入803830例妊娠数据，旨在探讨孕早期他汀/调脂药物暴露与先天性畸形的关联，并更新2022年发表的一项荟萃分析。

在纳入的803830例受试者中，1255例为停药者，283例为暴露者，其余为非暴露者。校正混杂因素后，结果显示非暴露组、他汀停药组和暴露组的畸形率分别为4.3%、5.9%和6.7%。严重畸形的校正后比值比（aOR）分别为1.15（暴露组vs 未暴露组）和 1.08（暴露组vs 停用组），置信区间较宽。轻微畸形显示出相似的关联模式（aOR=0.94）。

未发现调脂药物暴露与心脏畸形相关（aOR=1.22，95%CI：0.50-3.01）。更新后的荟萃分析同样显示，降脂药物暴露并未增加主要畸形（aOR=1.06，95%CI：0.86-1.31）或心脏畸形（aOR=1.24，95%CI：0.94-1.64）的风险。

这些发现有助于让孕早期意外使用他汀的女性安心——现有证据并未表明应用他汀类药物存在明显的致畸风险。然而，不建议女性在妊娠期启动他汀类药物治疗。对于ASCVD风险极高或罹患纯合子家族性高胆固醇血症的女性，可在专科医生监督下根据具体情况考虑是否继续用药。

尽管暴露病例数较少，可能无法检测到罕见效应，但该研究增强了相关证据基础，或促使重新审视当前的妊娠期他汀类药物使用禁忌。

信源：The year in Cardiovascular Medicine 2025: the top 10 papers in dyslipidaemias. Eur Heart J. 2026 Jan 14:ehaf1045. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf1045. Epub ahead of print. PMID: 41529940.

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