叶平教授

•HDL由大量不同大小、电荷、形状、脂质成分（甘油磷脂、甘油三酯[TG]、鞘脂、胆固醇和胆固醇酯）的异质颗粒组成（5-70 nm）。

•HDL含有不同的蛋白质，载脂蛋白不同时功能也有所不同。

•HDL对心血管疾病的保护作用通常归因于其既能接受细胞中的胆固醇，又能在转运途径中充当胆固醇载体，向肝脏输送胆固醇（“胆固醇逆向转运”）。除此之外，HDL还具有抗炎、抗氧化和免疫调节等作用。

•目前所检测的HDL-C仅可代表HDL中的胆固醇含量，并不能反映其功能。

需要注意的是，目前临床常规检测的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）仅代表HDL颗粒中的胆固醇含量，无法反映HDL的功能状态（如胆固醇流出能力[CEC]、抗炎活性），这也是单纯以HDL-C水平评估心血管风险存在局限性的核心原因之一。

2.HDL是一种具有复杂成分和功能的脂蛋白颗粒

HDL含有多种载体蛋白，如ApoA-I、ApoA-II、ApoC-III、ApoE等，还包括胆固醇酯转移蛋白（CETP）和‌卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）等多种脂蛋白和相关酶类，以及磷脂、胆固醇酯、TG等成分。这些成分共同决定了HDL在组成和功能上的复杂性。

图1 HDL的高度复杂性

报道显示，HDL-C水平与心血管风险呈现“U型关系”：高水平时与全因死亡、心血管死亡和感染风险等增加相关，低水平时与全因死亡、ASCVD、感染性疾病、癌症及糖尿病等风险增加相关；同时HDL的胆固醇含量也与整体生命质量密切相关。目前在临床实践中常进行HDL-C水平进行检测，但这只代表HDL中的胆固醇含量，并不代表其功能；若能真正改善HDL功能可能会使心血管获益。

3.HDL在体内的主要功能

HDL在体内的主要功能是管理周围组织巨噬细胞中的游离胆固醇，通过ABCA1途径将胆固醇带出，与ApoA1结合形成小HDL颗粒，在此过程中不断接收胆固醇并酯化形成大颗粒HDL。同时还能通过SR-B1和ABCG1等通路，将周围细胞中的胆固醇转运至HDL，最终与肝细胞中的SR-B1和HDL受体结合，在肝细胞中进行代谢。因此，HDL主要完成胆固醇逆向转运以及胆固醇在脂蛋白颗粒中的转运和代谢功能。

图2 HDL在体内转运和代谢的主要途径

既往提出了升高HDL-C水平可使心血管获益的假设，但孟德尔随机研究、流行病学研究及药物干预研究未显示升高HDL-C水平与ASCVD风险降低相关，甚或极高的HDL-C水平还与全因死亡、心血管死亡、感染、眼底黄斑退变等风险增加相关。

那么，改善HDL功能，包括提高CEC、抑制炎症、抗氧化、保护血管内皮功能及免疫调节等能否使心血管获益（HDL假设）？

2014年，《新英格兰医学杂志》发表的Dallas Heart试验证实了CEC的重要性。该试验共纳入2924例无心血管疾病的参与者，并根据参与者的CEC水平分为四等份。随访9.7年显示，CEC最高等份者在随访期间的心血管事件（心梗、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡）发生风险低67%。荟萃分析（共入选29篇文章，其中20篇涉及CEC，10篇涉及抗氧化功能和抗炎功能）显示，CEC越强，心血管事件（致死/非致死性心血管事件和全因死亡）风险越低。除此之外，该荟萃分析还显示，HDL抗氧化能力与全因死亡呈负相关。

那么，在心梗患者中，HDL功能有何变化？有研究在Brasilia Heart试验中连续选取41例急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，在入院第一天和第五天分别测定HDL功能相关指标，包括C-反应蛋白（CRP）、CETP和磷脂转移蛋白（PLTP）活性，HDL成分和胆固醇从巨噬细胞的外流力。研究显示，急性心梗后脂质向HDL转运以及巨噬细胞胆固醇流出至HDL的能力均有减弱，且第五天的异常变化较第一天更为显著。因此急性心梗后HDL的抗动脉粥样硬化（AS）功能明显弱化。

1.靶向CEC的HDL模拟物

目前，MDCO-216（apoA1 milanno）、CER-001（类似于pre-beta HDL，含有apoA1和磷脂）、CSL-112（含血浆人源性apoA1的重组HDL）三种HDL模拟物已进入临床研究。

MILANO-PILOT研究（122例）显示，在他汀类药物治疗基础上加用MDCO-216治疗6周，未能进一步改善ACS患者的斑块逆转。

《Eur Heart J》发表的一项研究（507例）显示，ACS患者进行6次CER-001治疗（3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg或安慰剂，每周输注一次）未能缩小冠脉斑块。

AEGIS-Ⅰ试验纳入1257例急性心梗患者，分别输注CSL-112（2g或6g）或安慰剂进行治疗，显示CSL-112可改善急性心梗患者的CEC。然而，更大样本量（18219例）的随机安慰剂对照试验AEGIS-II却显示，CSL-112未能显著降低急性心梗患者的复合心血管事件（心梗、卒中、心血管原因死亡）风险，但心梗风险有降低趋势。值得关注的是，进一步的亚组分析显示，CSL-112可显著降低LDL-C≥100 mg/dL者的90天及365天主要心血管事件（MACE）风险。

考虑到患者可能会经历多次事件，仅涉及首次事件的分析可能无法捕捉干预措施的全部临床影响，故研究者进一步对AEGIS-Ⅱ试验进行探索性分析，评估了CSL-112对非致死性缺血性事件（包括365天内复发性心肌梗死、卒中和心血管死亡的首次和后续事件）的影响。结果显示，CSL-112可显著改善第180天和365天的非致死性缺血事件和心血管死亡总体风险，提示在特定人群中 CSL-112 可能存在潜在获益。

值得注意的是，上述三种针对CEC途径的HDL模拟物治疗研究的主要终点均以阴性告终，这提示单纯通过模拟物提高CEC，可能不足以转化为明确的临床结局改善，HDL功能与心血管获益的关联仍需更深入的机制探索。

2.靶向胆固醇酯化与抗炎功能的探索

鉴于CEC途径相关研究未达预期，研究者将目光转向HDL胆固醇酯化过程 —— LCAT是HDL中胆固醇酯化的关键酶，可促进游离胆固醇转化为胆固醇酯，进而增强HDL的胆固醇逆向转运效率，理论上可通过激活LCAT改善HDL功能。然而，新型人重组 LCAT（MEDI6012）的Ⅱb 期临床研究同样得出阴性结果，该研究纳入急性心梗患者，评估MEDI6012对心梗面积和冠脉斑块体积的影响，结果显示MEDI6012 未能显著减少心梗面积，也未缩小冠脉斑块体积，再次凸显 HDL 功能干预的复杂性。

在抗炎能力方面，DVEND 病例对照研究（369例心血管事件组 vs 369 例对照组）提供了重要线索，该研究通过体外细胞实验测定HDL的抗炎能力，结果显示HDL抗炎能力与心血管事件风险呈独立负相关 —— 抗炎能力越强，心血管风险越低，但目前针对 HDL 抗炎能力的干预研究（如靶向调控 HDL 抗炎相关蛋白）仍处于基础阶段，距离临床转化还有较长路的路要走。

尽管HDL具有胆固醇逆向转运、抗炎、抗氧化等多重潜在保护功能，但针对HDL 的临床干预研究仍未取得突破性进展，当前研究主要面临三大困境：①机制研究不足，缺乏明确的孟德尔随机研究证据，难以确定“可通过改善HDL功能降低心血管风险” 的关键基因靶点，导致干预方向缺乏精准性；②功能检测体系缺失，无评价HDL多种功能的标准且便捷的方法，限制了HDL功能的临床应用与研究转化；③干预策略单一，至今针对HDL的治疗最有前景的仍是提高HDL功能，未考虑 HDL功能的协同性，可能导致干预效果未达预期。

尽管挑战重重，但HDL功能改善仍是ASCVD防治的重要潜在方向，HDL结构和功能复杂，改善HDL功能可否使心血管获益的探索仍前路漫漫。未来需要研究需要评价HDL功能的临床指标，并结合基因组学，脂质组学，蛋白组学，代谢组学及转录组学等揭示临床新靶点，明确HDL功能升高或降低对冠心病的预后价值，有望成为ASCVD防治的新靶点。

专家简介

叶平 教授

• 解放军总医院第二医学中心心血管内科主任医师，教授，博士生导师，享受国务院政府特贴

• 以第一完成人获得军队医疗成果一等奖1项，北京市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖2项

• 国家心血管中心心脏代谢专业委员会副主任委员

• 中华医学会心血管病专业委员会发展工作委员会副主任委员等

• 《中华老年心脑血管病杂志》执行主编，《慢性病学杂志》,《中华老年多器官疾病杂志》副主编

• 《中华心血管病杂志》，《中华内科杂志》等多个杂志的编委

参考文献：

[1]von Eckardstein A, Nordestgaard BG, Remaley AT, Catapano AL. High-density lipoprotein revisited: biological functions and clinical relevance. Eur Heart J. 2023 Apr 21;44(16):1394-1407. doi: 10.1093/eurheartj/ehac605. PMID: 36337032; PMCID: PMC10119031.

[2]Camont L, Chapman MJ, Kontush A. Biological activities of HDL subpopulations and their relevance to cardiovascular disease. Trends Mol Med. 2011 Oct;17(10):594-603. doi: 10.1016/j.molmed.2011.05.013. Epub 2011 Aug 10. PMID: 21839683.