医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

最新公布的几项研究确认了不用他汀类药物也可以降低低密度脂蛋白（LDL）水平，并改善心血管结局。PCSK9抑制剂是管理高胆固醇血症的又一个重要手段。许多临床研究表明，在服用他汀类药物的患者中，使用单克隆抗体和其他策略降低PCSK9也能降低LDL水平，但是这些小规模和短期的个体研究并不能推动临床。将这些研究的结果汇总后发现，两种PCSK9抑制剂可以减少心血管事件，减少幅度高达40％。随机、对照、大规模临床研究结果显示，用可以中和PCSK9活性的单克隆抗体治疗可以减少心血管事件。

FOURIER研究纳入了超过2.7万名既往有动脉粥样硬化心血管疾病史的患者，几乎所有患者都在服用他汀类药物，将患者随机分配至安慰剂组或PCSK9抑制剂evolocumab组。结果显示，evolocumab组的主要终点事件（心血管死亡，心肌梗死，脑卒中，需要住院治疗的不稳定型心绞痛和冠状动脉血运重建）发生率降低了15％（P<0.001），次要终点事件（硬终点）（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中）发生率降低了约20％（P<0.001）。中位随访26个月，安全性良好，尤其是肌肉相关事件、新发糖尿病或认知功能事件未增加。FOURIER的后续分析肯定了极低LDL水平的安全性。

虽然心血管死亡率和总死亡率没有显著降低，但急性心肌梗死和缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作显著降低。近期的人类基因研究表明PCSK9功能缺失与血糖异常有关，但是糖尿病患者并未大量增加，这为evolocumab的使用提供了一些安全保障。

还有一些研究使用了另一种PCSK9抑制剂bococizumab。由于evolocumab是全人源化单克隆抗体，而bococizumab不是全人源化抗体，因此仍具有免疫原性。在两个并行的大规模bococizumab临床研究——SPIRE-1研究（入选标准LDL≥70 mg/dL）和SPIRE-2研究（入选标准LDL≥100 mg/dL）——中，中和抗体阻碍了单克隆抗体的作用，导致疗效随着治疗时间延长而逐渐减弱。此外，该药的个体反应差异也很大，甚至有些患者在治疗过程中出现LDL升高。这些情况导致研究很快停止，只进行了10个月。尽管如此，高风险队列的主要终点也降低了20％（P <0.02）。ODYSSEY OUTCOMES研究评估了另外一种PCSK9抑制剂alirocumab，研究结果将于2018年报告。另一种名为inclisiran的PCSK9抑制剂，可以通过干扰RNA从而阻断肝脏中PCSK9合成，而且每年只需给药两次即可，可能会用于替代evolocumab或bococizumab。

多年以来，虽然很多数据表明PCSK9抑制剂可以降低LDL水平，但这些研究首先证明PCSK9抑制剂能够减少临床事件，这为临床医生治疗高心血管事件风险的人群提供了新手段。

上面提到的这些研究结果已经广为人知，但是这些研究也给我们提供了一些教训，或者说提出了一些需要思考的重要问题。下面的观点仅供讨论。

➤这些研究为LDL水平“越低越好”提供了更多证据，包括IMPROVE-IT研究中非他汀降LDL药物依折麦布的获益。FOURIER和SPIRE的研究结果更加确定LDL胆固醇是动脉粥样硬化的危险因素。然而，在先前公布的evolocumab或alirocumab小规模研究结果汇总中，事件减少未能符合预期。教训是，我们需要设计一个真正的终点研究来评估新药的疗效和获益情况，而不能只靠小规模研究结果汇总来推断。

➤你并不能欺骗免疫系统！SPIRE研究表明，即便蛋白质治疗剂只保留了一小部分非人类序列，也会产生体液免疫应答导致出现中和抗体。全人源化抗体evolocumab注射部位不良反应的发生率没有超过安慰剂，但在SPIRE研究中约10％用bococizumab治疗的患者出现了注射部位不良反应，是安慰剂的10倍（P<0.001）。事实上，bococizumab重复注射伴发的局部炎症反应，类似于佐剂增强免疫应答，就像主动免疫一样。

➤SPIRE研究表明个体之间的差异性很大，这种个体间的差异可能适用于大多数药物。因此，研发生物标志物更加迫切，才能针对性的进行靶向治疗，不仅在降低生物标志物方面（如LDL），也在临床疗效方面。

这些研究中昂贵的生物制剂也提出了一些关键性的政策问题：

➤这些研究对指南会产生哪些影响？因为LDL水平低于30 mg/dL的目标值，远远低于以前众多建议中的目标值。

➤PCSK9抑制剂的一个“特点”是可以治疗他汀不耐受的患者，但是他汀类药物价格相对便宜，而且数据显示患者广泛获益，并有着数十年的安全使用经验。那么，如何定义他汀不耐受？我们的医疗系统能否承受相应的肠外营养治疗负担吗？

➤更重要的是，如何将这些昂贵的生物制剂整合到医疗系统中？我们必须以证据为基础，以适用于临床且有效的方式，来有效利用这些昂贵的生物制剂，并努力让所有可能获益的患者都能够使用这些药物或其他昂贵的新药。

医脉通编译整理自：Peter Libby. 2017 Top Stories in Cardiology: Novel Therapies Plumb the Depths of Cholesterol and Can Improve Cardiovascular Outcomes. Practiceupdate. December 13, 2017.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)