2017年5月26日，在OCC 2017血脂－动脉粥样硬化论坛上，来自奥地利Feldkirch学术教学医院的Christoph H. Saely教授在国外大师调脂治疗新观点环节中，从LDL-C的重要性出发，以逐步提出问题进而剖析答案的新颖方式，抽丝剥茧，探讨了血脂管理中的八大关键问题，启发临床思考，令与会者受益匪浅。
LDL-C为何如此重要？
Saely教授首先指出，WHO最新调查数据显示，冠状动脉疾病（CAD）位居十大死亡原因之首位。动脉粥样硬化（AS）从无症状到有症状历经数十年，这期间我们有很多预防和干预的机会。对相对健康的心脏供体研究发现，无症状CAD患病率非常高，30～39岁群体患病率高达75％。AS的形成是源自LDL-C在动脉内膜下的沉积，因此LDL-C是AS的核心问题。Framingham研究早在1977年就证实，随着LDL-C水平升高和HDL-C水平降低，CAD风险显著升高。人们曾经尝试通过升高HDL-C水平、降低甘油三酯水平等降低心血管风险，然而AIM-HIGH、HPS2-THRIVE、ACCELERATE等系列研究均未取得阳性结果。而对降低LDL-C的临床试验进行荟萃分析证实，同等LDL-C绝对降低总能带来相似的心血管事件相对风险降低，二者之间存在线性相关。
哪些是极高危患者？
LDL-C每降低39 mg/dl，心血管事件相对风险降低约22％，这意味着基线绝对风险最高的患者可以从LDL-C降低中获得最多的绝对获益，因此有必要明确哪些患者属于极高危患者。Saely教授所在中心开展的研究显示，与无冠脉狭窄征象者相比，有冠状动脉狭窄征象（狭窄＞50％）的患者无事件生存率显著降低，随访8年约50%发生心血管事件。2016年ESC/EAS血脂异常管理指南对极高危患者的定义是：临床或影像学确诊的CVD；糖尿病伴靶器官损害（如
为何极高危患者LDL-C应＜70 mg/dl？
Saely教授介绍，关于LDL-C水平应降至多低，除采用IVUS等影像学手段评估AS的研究证实LDL-C＜70 mg/dl逆转AS外，还有两项重要的临床试验。针对ACS患者的PROVE-IT研究的背景是
然而，理想与现实总是存在差距。EUROASPIRE IV研究调查7998例CAD患者发现，仅21％的患者LDL-C<70 mg/dl。DYSIS China研究也显示，中国CAD患者LDL-C达标率为26％。这意味着我们还有很多工作要做，提高患者对药物治疗的依从性是重要一环，一方面医生要克服处方惰性，一方面要消除患者对药物治疗的过多顾虑。
LDL-C较70 mg/dl进一步降低是否进一步降低CV风险？
CTT荟萃分析证实了LDL-C绝对降低与心血管事件相对风险降低之间的线性相关，PROVE-IT研究及TNT研究亚组分析结果均支持LDL-C水平较70 mg/dl降得更低一些，可以获得进一步的CV风险降低。即使基线LDL-C水平≤70 mg/dl的患者，将LDL-C水平降低≥50％仍然可以获得显著获益。
PCSK9抑制剂的出现使得LDL-C降至更低成为可能。FOURIER研究证实，与单用他汀的对照组相比，在他汀基础上加用PCSK9抑制剂可使有明确ASCVD的患者LDL-C水平从92 mg/dl降至30 mg/dl，部分患者甚至降至＜25 mg/dl，主要终点（CV死亡、MI、卒中、因不稳定型心绞痛住院、冠脉血运重建）发生风险降低15％，且所达到的LDL-C水平越低，CV风险越低。但Saely教授也提到，PCSK9抑制剂费用昂贵，一般用于家族性高胆固醇血症患者。
LDL-C降低的获益：源自LDL-C降低本身还是他汀？
血液胆固醇两个主要来源是肝脏合成和肠道吸收，他汀抑制肝脏胆固醇合成，而
IMPROVE-IT 研究在18,144例急性冠脉综合征（ACS）患者中发现，依折麦布联合他汀治疗组较他汀单用进一步降低LDL-C水平（54 mg/dl vs. 70 mg/dl），显著减少主要终点（CV死亡、MI、因不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建、卒中）发生（32.7％ vs. 34.7％，NNT=50）。将该研究结果加入CTT荟萃分析发现，无论采用他汀或他汀联合依折麦布治疗，LDL-C绝对降低与相对风险降低之间的线性关系一致存在（图1）。2016年ACC有关ASCVD风险管理中非他汀类降胆固醇治疗作用的专家共识保留了目标值推荐，并推荐非他汀类降胆固醇治疗首选依折麦布。
图1. IMPROVE-IT研究为LDL-C与CV风险关系再添新证据
低LDL-C水平的安全性如何？
PROVE-IT研究安全性数据显示，与LDL-C 80-100 mg/dl的患者相比，LDL-C水平较低甚至＜40 mg/dl的患者在安全性参数包括肌肉、肝脏或视网膜异常、颅内出血或死亡等方面均无显著差异。IMPROVE-IT研究亦显示，依折麦布与他汀联合治疗组和他汀单药治疗相比，预先设定的各项安全性终点均无差异；且今年5月最新公布的数据显示，LDL-C水平达到＜30 mg/dl的患者与LDL-C水平较高患者6年期间的安全谱（包括神经认知、肝胆、肌肉、癌症、非CV死亡、出血性卒中、因心力衰竭住院等）相似（图2～3），再次验证了极高危患者持续强化降脂所致极低LDL-C水平的安全性和有效性。FOURIER研究中，联合治疗组与对照组相比，在肌病、肝酶升高、糖尿病、神经认知事件等方面均无差异。
图2. IMPROVE-IT研究最新数据证实低水平LDL-C的安全性
图3. IMPROVE-IT研究最新数据证实低水平LDL-C的安全性（续）
生理性LDL-C水平是多少？
婴幼儿时期的LDL-C水平约为40 mg/dl，Saely教授强调，这个时期是大脑发育最迅速的时候，而成年后大脑不再发育，更无需担心较低LDL-C水平会影响神经智力，而且血液中的LDL-C不能通过血脑屏障，LDL-C水平完全不影响神经智力发育。
极高危患者LDL-C如何达标？
2016年ESC/EAS指南推荐最大可耐受剂量的强效他汀，若他汀不耐受则首选依折麦布，不达标则加用依折麦布，若仍不达标考虑加用PCSK9抑制剂。与欧洲患者不同，中国患者对他汀敏感性更高，不良反应更为明显，且高强度他汀在中国患者中的安全性不如欧洲患者。因此2016中国血脂异常管理指南推荐起始宜应用中等强度他汀，若不达标加用依折麦布。Saely教授强调，对极高危患者，采用中等强度他汀与依折麦布初始联合进行强化降脂是明智之选。
2017年EAS发布的LDL导致ASCVD的共识声明通过对遗传学、孟德尔随机、流行病学以及随机双盲等多种类型研究的荟萃分析证实，以LDL-C受体为主要靶标的策略（包括他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂）所致同等LDL-C水平降低带来的心血管风险降低相同。Ballantyne CM等研究发现，依折麦布10 mg联合阿托伐他汀10 mg所获得的LDL-C降低与阿托伐他汀80 mg相当（图4）。受限于他汀6原则，他汀剂量翻倍LDL-C降幅增加有限。Leiter LA等研究发现，与他汀剂量翻倍相比，加用依折麦布在6周时就显著提高LDL-C＜70 mg/dl的患者比例（74％ vs. 32％），Saely教授将其总结为“70规律”，即加用依折麦布可使超过70%的患者LDL-C＜70 mg/dl。
图4. 依折麦布10 mg联合阿托伐他汀10 mg降低LDL-C疗效与阿托伐他汀80 mg相当
小 结
Saely教授在总结中指出，临床实践中循证推荐降脂治疗，首先要明确LDL-C目标值；采用最大耐受剂量的他汀，对中国患者而言这个耐受剂量就是中等强度他汀；若不达标，则加用依折麦布；对于需要强化降脂的极高危患者，可以考虑初始就采用依折麦布联合他汀治疗；若他汀联合依折麦布不达标，考虑应用PCSK9抑制剂。
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