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作者：北京积水潭医院消化科 司小北 蓝宇
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）作用于胃壁细胞，通过抑制H+-K+-ATP酶达到阻断胃酸分泌的效果。因其抑酸作用稳定、有效、长久，目前已成为治疗酸相关疾病的首选药物。近年来，该药呈现出长期使用的趋势。卫生经济学研究显示，全球每年PPI类药物的消耗超过136亿美元。长期使用PPI类药物可导致胃肠道营养物质吸收异常、感染、消化道黏膜病变、骨折等多种风险增加。本文就长期使用PPI所致的不良反应进行综述，以促进临床对该类药物的安全性给予更多关注。
胃肠道营养物质吸收异常
对蛋白质、脂肪、碳水化合物吸收的影响 蛋白质和脂肪的分解吸收主要依赖胃肠道内蛋白酶和脂肪酶。碳水化合物的分解主要依赖淀粉酶的作用。PPI可升高胃内pH值进而影响蛋白酶和脂肪酶的活性，促进碳水化合物分解的同时抑制肠道正常菌群的代谢生长。
对维生素和矿物质吸收的影响 PPI长期使用造成的胃内弱酸环境不利于维生素和矿物质从膳食蛋白分子中分离，导致二者在胃内的生物利用度受到影响。抑酸治疗后肠道微生物的定植异常也会影响吸收功能。
PPI可通过影响胃蛋白酶、R蛋白活性抑制维生素B12的吸收。长期应用PPI对于与蛋白结合的维生素B12的吸收有明显抑制作用。维生素B12、矿物质长期缺乏可造成巨幼细胞性贫血、周围神经变性、脊髓亚急性联合变性、缺铁性贫血、低钾血症和低钙血症等诸多严重后果。Rozgony等对长期使用PPI患者予以维生素B12治疗，获得满意结果，由此作者建议长期使用PPI的患者应补充维生素B12。
PPI类对钙吸收的影响，临床研究结论不一。Recker的研究显示，PPI可使碳酸钙中钙离子的吸收减少41%，而对柠檬酸钙的吸收则无影响，但由于该研究在研究对象完全禁食的状态下进行，因而被认为不适用于普通人群。Hansen等和Wright等分别对规律服用PPI类药物2周和30d的患者评价钙离子吸收水平，均未发现钙吸收受到明显影响。目前，尚无大规模、长疗程PPI用药影响钙吸收的研究报道。
PPI可导致镁、铁等矿物质吸收障碍。低镁血症常伴随低钾血症和低钙血症。PPI相关的矿物质吸收障碍可能增加缺铁性贫血和骨折的风险。美国食品和药品管理局（FDA）分别于2011和2012年发布了PPI长期用药导致血清镁、钙水平异常的警告，建议临床医师在用药前评价患者钙、镁水平，用药期间定期复查，在病情允许的情况下尽量采用小剂量、短疗程的方案治疗。
消化道黏膜病变
胃肠道黏膜增殖异常是与PPI长期用药相关的不良反应之一。1984年，Correa提出假说，胃肠道异常定植的菌群可能通过合成、释放亚硝酸盐类而增加消化道肿瘤风险。随着研究的深入，更多的证据将上述二者之间的联系指向了高胃泌素血症。长期抑酸治疗可导致具有促进泌酸腺体增殖的胃泌素分泌细胞代偿性增殖，从而导致高胃泌素血症。胃泌素对正常黏膜组织和肿瘤组织均具有促生长、促分裂及营养作用，可能与胃黏膜增生、消化道息肉、肿瘤等黏膜病变的发生相关。此外，胃泌素还可以通过下调脑肠肽（ghrelin）水平导致萎缩性胃炎。因此，高胃泌素血症可能是PPI长期用药致多种胃黏膜病变的共同机制。
近几年，针对PPI相关消化道黏膜病变又有了新的认识，出现了“双刃剑学说”和“保护作用学说”。“双刃剑学说”认为，PPI升高胃泌素进而营养结肠肿瘤组织的同时，还会通过诱导凋亡过程抑制胆囊收缩素B型受体在肿瘤细胞的表达而起到抑制肿瘤生成的作用。“保护作用学说”则认为PPI通过阻断血管生长因子、细胞间黏附分子1、血管黏附分子1等炎症因子抑制消化道黏膜病变。然而，上述来自基础研究的理论并未能给纷杂多样的临床研究提供无争议的解释。Hongo等的研究显示，在长期使用PPI的患者中，胃底腺息肉多发生于幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）阴性者，而胃增生型息肉多发生于Hp感染和高胃泌素水平者。Jianu等报道2例患者长期应用PPI（用药12～13年）后出现肠嗜铬样细胞（ECL）增生，该表现在PPI停药后消失。这一现象可能与胃泌素升高对ECL的营养作用有关，最终可能增加胃癌风险。但反对观点认为，ECL来源的胃癌在人类较为少见，对PPI长期用药是否为致病因素尚存质疑。
感染
在正常生理情况下，胃内pH值小于4.0时多数细菌存活不足10min。长期应用PPI导致的胃内pH升高是相关性感染的始动因素。PPI相关性感染多发生于呼吸系统和消化系统。
肺炎 已有多项研究认为长期应用PPI可能导致肺炎的发生。主流观点认为其主要机制在于长期使用PPI导致上消化道细菌异常定植，致病菌可通过误吸的方式进入肺内导致肺炎。另有研究发现PPI可抑制肺组织细胞质子泵的活性。此外，还有学者认为PPI通过细胞毒性作用或诱导机体产生抗体造成中性粒细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞损伤而诱发、加重感染。
PPI相关性肺炎与用药时程、剂量和患者年龄相关。Gulmez等的研究发现，PPI相关肺炎的发生风险在用药7d内最高[比值比（OR）=5.0]，随着用药时间的推移而逐渐下降（用药第84天OR=1.3）；大剂量PPI组（＞1.5倍常规日剂量，OR=1.56）高于小剂量PPI组（＜1.5倍常规日剂量，OR=1.17）；患者年龄小者高于年龄大者（＜40岁组、40～60岁组和＞60岁组OR值分别为2.3、2.0和1.5）。Sarkar等的研究也证实，PPI诱发肺炎的风险在用药的前30d内不断增加，而在30d后逐渐下降。
肠道菌群紊乱 胃酸是机体防止上消化道出现细菌异常定植的重要屏障。因此，理论上使用PPI抑酸治疗有可能促进消化道近端出现远端菌群或真菌的异常定植。PPI这一作用首次报道于1994年并引起了消化学界浓厚的兴趣，相关研究逐渐增多。但不同地区的研究结果相互矛盾，其中不乏高级别的临床证据，因而PPI与肠道菌群紊乱是否相关仍无定论。Law和Pimentel分别对长期使用PPI者（试验组，106例）和非使用者（对照组，449例）进行氢呼气试验和甲烷呼气试验，结果显示2组间氢呼气试验阳性率差异无统计学意义，而试验组甲烷呼气试验阳性率显著低于对照组，作者认为PPI对氢呼气试验影响较小的可能原因为药物所致异常定植的微生物中产氢菌类所占比例较小。2013年，Lo和Chan针对以往相关文献进行了Meta分析，结果显示只有在使用高效度诊断标准（十二指肠及回肠穿刺物培养）的情况下，PPI长期用药与小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）的发生存在相关性。由此作者推断，以往研究结果的不一致可能与所采用的诊断标准效度不同有关。同年Hegar等报道在以儿童PPI用药者为观察对象的随机双盲安慰剂对照试验中也发现利用氢呼气试验诊断SIB0而出现的假阴性现象，并认为这一现象可能与小肠内主要定植微生物为非产氢菌有关。Eisenmann等认为，由于SIB0多发生于回肠远端，胃肠道对肠内定植微生物代谢产物的吸收作用也会影响氢呼气试验的结果。
骨代谢异常
长期应用PPI可能导致骨质疏松、骨折等风险增加。PPI相关骨代谢异常的机制之一可能是该类药物可抑制钙离子从钙盐和蛋白结合钙的释放。破骨细胞膜表面同样存在质子杲的表达，长期使用PPI可能会抑制破骨细胞的骨吸收，这可能是PPI致骨代谢异常的另一机制。
2008年，Yu等针对不同性别患者的回顾性研究发现，长期使用PPI的女性患者发生非脊柱骨折的风险明显增加[相对危险度（RR）=1.34]，而在男性患者中这一风险仅在长期使用PPI但未口服钙剂的人群中明显增加（RR=1.49）。Targownik等的研究结果显示，用药时程超过7年，PPI暴露组和对照组发生骨质疏松相关性骨折的风险存在统计学差异（0R=1.92）；亚组分析显示，用药时程超过5年，PPI暴露组患者髋部骨折的风险显著高于对照组（0R=1.62）。Yang等的研究显示，长期口服PPI的患者发生骨折的风险逐年递增，服药1年、2年、3年、4年的OR值分别为1.22，1.41，1.54及1.59。同时，该研究还证实PPI可致骨折存在剂量相关性，高剂量（大于平均剂量1.75倍）用药患者发生骨折风险（OR=2.65）高于低剂量（小于平均剂量1.75倍）用药患者（0R=1.40）。Yu等的Meta分析也证实，长期使用PPI可能增加骨折风险（OR=1.12）。但是，对长期应用PPI致骨代谢异常风险增加也有不同观点，有学者认为，对于PPI长期用药者，只有当合并存在至少一项其他导致骨折的危险因素，骨折风险才会升高。另有研究发现，使用PPI超过5年的患者骨密度与非用药组比较差异无统计学意义，相关性分析亦显示药物与骨折无明显相关性。
基于已有的临床研究结果，FDA于2012年发布了长期应用PPI可增加骨折风险的警告，建议患者接受PPI治疗每年不超过3个疗程（每个疗程2周）。2013年发布的美国胃食管反流病诊疗指南则认为，PPI长期用药增加骨折风险可能与骨质疏松无关，因此除非患者合并存在其他导致骨质疏松或骨折的危险因素，否则不应因存在髋部骨折和骨质疏松的风险而停用PPI类药物，已有骨质疏松的患者仍可继续应用PPI治疗。
结语
PPI因稳定、有效、长久的抑酸作用获得消化病学界广泛的认同。然而，目前对于长期应用PPI所致不良反应的认识相对不足。现有PPI长期用药的安全性研究大多为回顾性队列研究或病例对照研究，而且PPI长期用药的定义也不够明确。尚需开展更多的前瞻性随机对照研究，为PPI的合理、安全应用提供高等级临床证据。
文献来源：药物不良反应杂志，2015，17（3）：218-221
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