神经内分泌肿瘤（NEN）是一类高度异质性肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，能够分泌产生神经内分泌标志物和/或多肽激素。NEN异质性高，可发生于全身各处，发病率较低，以胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最为常见。本文整理了GEP-NEN的临床表现和诊治策略，以供临床参考。

GEP-NEN的临床表现

GEP-NEN分为无功能性肿瘤和有功能性肿瘤。其中大部分为无功能性肿瘤，临床表现具有异质性，包括早饱、纳差、腹痛、腹胀、腹部包块、消瘦等；部分患者可无症状，多在体检时偶然发现。

1.功能性NEN

功能性NEN是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的NEN，根据分泌激素类型不同，表现为不同的临床症状（表1）。

表1 功能性NEN的临床分类与特征

 

2.胰腺神经内分泌肿瘤（p-NEN）

•功能性p-NEN约占所有p-NEN的30%～40%，临床表现参见表1。但由于部分功能性p-NEN可同时或先后分泌多种激素，故临床表现也可更为复杂。

•无功能性p-NEN无特征性临床表现，可长期无症状，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如梗阻性黄疸、胰腺炎、胰源性门静脉高压、不全肠梗阻等症状而被发现。

极少数p-NEN发病初期为无功能性肿瘤，但随着病程进展，开始分泌激素，成为功能性肿瘤。

3.胃神经内分泌肿瘤（G-NEN）

大部分G-NEN表现为腹胀、早饱、反酸、腹痛、嗳气等非特异的临床症状。临床根据发病机制和背景疾病不同分为1型、2型和3型。

•1型患者合并自身免疫性胃炎，除早饱、嗳气等消化不良症状外，还可能合并贫血、甲状腺病变等非消化系统疾病。

•2型患者合并胃泌素瘤，约占G-NEN的5%～10%，临床表现为卓-艾综合征。

•3型患者无特异性临床表现，半数以上确诊时出现淋巴结转移或远处转移。

•4型即为G-NEC，分化差，恶性程度高，临床表现与生物学行为和胃腺癌类似，预后较差。

4.小肠神经内分泌肿瘤（Si-NEN）

Si-NEN临床表现多不特异，大部分患者无症状，仅有少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。其中十二指肠胃泌素瘤约占散发性胃泌素瘤患者的50%～88%，若为壶腹周围十二指肠NEN还可能合并梗阻性黄疸等表现。

约20%～30%合并转移，特别是合并肝脏转移Si-NEN多存在类癌综合征，主要表现包括：①阵发性皮肤潮红、糙皮病；②腹痛、不能解释的腹泻；③哮鸣、呼吸困难；④心脏瓣膜疾病；⑤肠系膜纤维化，包括肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等。

在应激情况下（手术、麻醉、化疗、放疗等）可能诱发类癌危象，包括持续性皮肤潮红、哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等，如不及时处理常危及生命。

5.结直肠NEN

大部分结直肠NEN为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改变、大便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。

在胃肠NEN中，结直肠神经内分泌癌（NEC）约占消化道NEC的41%。结肠NEN因多数为NEC，预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约4个月。直肠NEN多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时偶然发现，80%左右直径＜1cm，预后良好。

直径＞2cm的直肠神经内分泌瘤（NET）仅占5%，但发生远处转移的概率高达60%～80%，临床应引起重视。值得注意的是，病理分级较低（G1或G2）或直径＜1cm的直肠NEN在诊断时也可能合并肿瘤转移。整体来讲，直肠NEN预后较好，5年生存率为75.2%～88.3%。

GEP-NEN的诊断

GEP-NEN确诊依赖组织病理。推荐采用WHO 2019年发布的分级标准对GEP-NEN进行分类或分级，采用核分裂象技术和/或Ki-67指数评估细胞的增殖活性。

诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如CK、CK8等）、突触素CgA等。对于合并激素分泌相关症状的GEP-NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、胃泌素、生长抑素等）测定。

GEP-NEN的治疗

1.内科治疗

内科治疗的目的是缓解功能性GEP-NEN激素分泌相关的临床症状或综合征以及控制肿瘤生长。

（1）缓解激素相关症状或综合征的治疗方案

生长抑素类似物（SSA）是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。而对于难治性类癌综合征，可采用IFN-α或长效制剂聚乙二醇IFN-α-2b联合SSA作为二线治疗方案。特罗司他乙酯已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSAs联用。

除此之外，二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖发作。质子泵抑制剂（PPI）可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。其他类型的功能性NEN，如VIP瘤、胰高血糖素瘤、ACTH瘤等，SSA作为标准抗激素分泌治疗用药。对于异位ACTH瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控制库欣综合征相关症状。

（2）控制肿瘤生长的治疗方案

GEP-NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物（SSA、IFN-α）、靶向药物哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼、索凡替尼和化疗。

2.内镜治疗

内镜治疗GEP-NEN适应证包括：无区域淋巴结以及远处转移的，而且局限于黏膜及黏膜下层的病变，包括病灶最大直径≤1cm的胃、十二指肠及结直肠的低级别（G1级和G2级）、分化良好的NEN。

研究显示ESD及改良EMR（m-EMR）在病变完全切除率达到85%～100%，比常规EMR高出10%左右。因此，建议应用ESD或者m-EMR。胰腺NEN的内镜治疗，包括超声内镜下病灶注射，目前尚处于探索阶段，未作为常规治疗手段开展。

3.外科手术治疗

对于无远处转移的GEP-NEN的治疗应首选根治性手术切除，包括原发灶的完整切除±区域淋巴结清扫。值得重视的是，鉴于部分肿瘤直径较小（如＜2cm）、分化良好（如G1级）的胃肠NEN的生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时应强调保全相应器官的功能以提高生活质量。而针对分化差的神经内分泌癌，鉴于较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术及彻底的区域淋巴结清扫。

4.核素治疗

与此生长抑素受体显像（SRI）同时发展的还有核医学受体靶向治疗——多肽受体及类似物介导的放射性核素治疗（PRRT），欧美等国已经批准将PRRT核素治疗方法应用于NEN患者。使用较多的是¹⁷⁷Lu标记生长抑素类似物-¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE，针对晚期难治性NEN患者人群。

5.介入治疗

GEP-NEN的介入治疗针对转移病灶为主。GEP-NEN肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。介入治疗推荐用于G1和G2级NENs肝转移，G3级别NENs肝转移的介入疗效待深入研究。

图1 胃肠胰神经内分泌肿瘤诊疗流程

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