前言：

青光眼以视网膜神经节细胞（RGCs）的逐渐退化和视力丧失为特征，是导致不可逆失明的主要原因，且目前无法治愈，影响超过7800万患者。然而，导致青光眼诱发RGCs丧失的致病机制仍未完全明了。

2024年8月27日，浙江大学邹键、Xu Pinglong共同通讯在PNAS在线发表题为“Microglial cGAS–STING signaling underlies glaucoma pathogenesis”的研究论文，该研究表明小胶质细胞的cGAS-STING信号通路是青光眼发病的基础。

该研究发现cGAS-STING（2′3′-环GMP-AMP-干扰素基因刺激因子）信号通路在不同小鼠模型中的视网膜小胶质细胞中被强烈激活。STING的全局或小胶质细胞特异性缺失显著缓解了青光眼症状，并保护了RGCs免于退化和视力丧失，而携带cGAS-STING超敏基因的小鼠则加剧了视网膜神经炎症和RGCs丧失。从机制上看，组织损伤释放的双链DNA（dsDNA）激活了小胶质细胞的cGAS-STING信号通路，导致视网膜中的巨胶质细胞反应性增加，微胶质细胞和巨胶质细胞通过细胞因子介导的相互作用推动RGCs的凋亡性死亡。值得注意的是，临床前研究表明，通过眼内注射TBK1抑制剂或抗IFNAR1抗体可以预防青光眼引起的RGCs和视力丧失。因此该研究揭示了cGAS-STING信号通路在青光眼发病机制中的重要作用，并提出了有前景的治疗策略来应对这类破坏性疾病。

文献解读：

青光眼是全球导致不可逆失明的主要原因，影响超过7800万患者。眼内压（IOP）升高被广泛认为是青光眼的主要风险因素，视网膜神经节细胞（RGCs）及其轴突的逐步退化是青光眼疾病的显著特征，并直接导致视力丧失。然而，正常眼压青光眼（NTG）也很常见，特别是在一些亚洲国家。RGCs通过各种中间神经元接收来自光感受器的视觉信息，其轴突形成视神经，将视觉信息传递到大脑。眼部免疫反应、神经炎症和胶质细胞反应性在青光眼进展中也起着重要作用，但机制尚不明确。过度的免疫反应可能导致细胞因子和趋化因子的异常释放，进而导致不可逆的神经视网膜损伤。

遗传学和基因组学研究已经确定了数十种与青光眼相关的基因。其中，TBK1的重复和三倍体与大约1%的遗传性NTG病例有关，表现为常染色体显性遗传。TBK1是非典型IκB激酶（IKKs）的成员，在先天免疫反应、神经炎症和自噬等多种细胞通路中发挥关键作用。此外，特定的TLR4多态性可能增加患开放角青光眼的易感性，并与小鼠模型中的RGCs存活有关。然而，先天免疫在青光眼中的生物学性质和潜在机制仍不清楚。

cGAS-STING信号在青光眼中的致病作用、机制和靶向性（图源自PNAS）

cGAS-STING通路通过监测细胞质中的双链DNA（dsDNA）来启动各种先天免疫反应。一旦dsDNA结合，cGAS会相分离并催化2′3′-环GMP-AMP（cGAMP）的合成，后者与内质网（ER）相关的干扰素基因刺激因子（STING）结合。STING激活ER中的PERK-eIF2α信号、ER-高尔基体中间室（ERGIC）中的自噬，并在高尔基体形成信号复合物，其中TBK1磷酸化并调动IRF3，这是一个重要的信号效应分子和转录因子。此外，STING还招募IKKs和TBK1以激活NF-κB，最终转录I型干扰素（IFN-Is）及数百个干扰素刺激基因（ISGs）和促炎性细胞因子，如TNFα、IL-6和IL-1α。JAK-STAT信号通路是cGAS-STING信号下游的主要通路之一。然而，其在青光眼和RGCs丧失中的作用尚不明确。

该研究发现，在青光眼损伤的视网膜中，小鼠视网膜小胶质细胞中的cGAS-STING通路由于细胞质中的dsDNA而被强烈激活。通过有策略地减弱小胶质细胞中的cGAS-STING-IFN通路，显著缓解了急性视神经损伤模型和微珠诱导的青光眼模型中RGCs的丧失和视力损害，确立了其在青光眼病理生理学中的关键作用。这些发现提出了一种创新且有前景的治疗青光眼的方法，可能通过眼内注射靶向cGAS-STING-TBK1-IRF3级联反应的抑制剂或抗IFNAR1抗体来实现。

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