近期，北京和天津两个研究团队围绕 GCK-MODY 的临床特征开展了创新性的研究，从不同角度揭示了该疾病新的表型特征，为全面理解该疾病的临床表现提供了新的证据。
既往研究发现，与
为了进一步探索GCK-MODY患者的肝脏脂肪含量，北京大学人民医院内分泌科
北京大学人民医院内分泌科赵轶琳博士研究生、
研究团队共纳入18 例确诊的GCK-MODY 患者，按照性别、年龄和 BMI严格匹配共65例健康非糖尿病对照人群。研究采用磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）定量肝脏脂肪含量。同时，在 L2–L3 椎体水平定量分析受试者腹部脂肪分布，包括总脂肪面积、内脏脂肪面积及皮下脂肪面积。
本研究发现GCK-MODY 患者的肝脏脂肪含量显著低于健康对照人群（图1A）。
在排除超重（BMI ≥ 24 kg/m²）或PDFF ≥ 5% 个体后，GCK-MODY患者的肝脏脂肪含量仍显著低于匹配组（图1B）。
除肝脏脂肪外，对比匹配组，GCK-MODY患者的腹部总脂肪面积和内脏脂肪面积显著减少，而皮下脂肪面积无明显差异（图1C）。在 BMI < 24 kg/m² 的亚组中，GCK-MODY患者的内脏脂肪面积相较于匹配组仍显著减少（图1D）。
图1.GCK- MODY患者和健康对照组肝脏脂肪含量与腹部脂肪面积的比较
该研究首次利用 MRI-PDFF 对 GCK-MODY 患者的肝脏脂肪含量进行定量评估，揭示了其独特的代谢表型特征。结果表明，GCK-MODY 患者的肝脏脂肪含量较健康对照显著降低。提示适度降低葡萄糖激酶活性可能与肝脏脂质沉积减少相关。上述发现为进一步认识 GCK-MODY 的临床表型提供了新的视角，也提示适度降低葡萄糖激酶活性可能成为MASLD的潜在治疗靶点。
本研究仍存在一定局限性。首先，由于在较短时间内招募 GCK-MODY 患者较为困难，样本量相对有限，仍需在未来开展更大样本量的研究以进一步验证相关结论。本研究未对两组间
赵轶琳
北京大学人民医院内分泌代谢病学在读博士研究生
以第一作者或者共同作者在Diabetes Care等杂志发表3篇SCI论文
主要研究方向为单基因糖尿病、早发糖尿病
任倩 教授
临床医学博士学位，北京大学人民医院内分泌科主任医师，教授，博士研究生导师
北京医学会糖尿病学分会第9届委员会委员
中华医学会糖尿病学分会第9届委员会胰岛beta细胞学组委员
北京慢性病防治与健康教育研究会糖尿病专业委员会常务委员
北京市通州区代谢性疾病质控中心专家委员会副主任
《中国糖尿病杂志》编委
主要研究方向为糖尿病遗传学
主持或参与多项国家级和省部级课题，曾获2022年度北京市科学进步奖二等奖。在Diabetologia, Diabetes, Diabetes Care等杂志上以第一作者/通讯作者发表论文28篇
徐黎
北京大学医学部临床医学博士，波士顿大学医学院博士后
首都医科大学附属北京积水潭医院放射科主任医师，副教授，硕士研究生导师
亚洲骨放射学会（AMS）委员，中华医学会
《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》编委
主要研究方向为肥胖与代谢性疾病影像组学评估，主持或参与多项国家级和省部级课题
在European Radiology等杂志上以第一作者/通讯作者发表SCI论文11篇
纪立农 教授
北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士研究生导师。
带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”获多项国家自然科学基金支持，并担任国家重大科研项目包括863、重点研发项目及北京市科委重大课题的首席科学家。
在国内外一流专业杂志（包括New England Journal of Medicine、Lancet、Nature Medicine、Lancet Diabetes & Endocrinology、Diabetes Care、Genetic Medicine、Diabetes、Cardiovascular Diabetology等）上发表论文600余篇
2020~2024连续5年入选Elsevier高被引学者，2023~2025连续3年入选全球前2%顶尖科学家榜单。
程晓光 教授
鲁汶大学博士，加州大学旧金山分校博士后，首都医科大学附属北京积水潭医院放射科主任医师，二级教授，博士生导师
北京市卫生系统高层次人才学科带头人
亚洲骨放射学会（AMS）主席，国际骨骼学会（ISS）委员，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第六届副主任委员，中国医学装备协会 放射影像装备分会副会长，中华医学会放射学分会骨关节学组副组长，中国医师协会放射医师分会常委，北京健康管理协会影像分会主任委员，北京医学会放射医学分会副主任委员，北京医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会副主任委员，首都医科大学影像学系委员；
《中华医学杂志》通讯编委，《中华放射学杂志》编委，《中华健康管理杂志》编委，《中国骨质疏松杂志》副主编，《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》副主编，Journal of orthopedic translation编委，Current radiology report编委，Osteoarthritis Imaging编委
主持国自然面上、科技部国家重点研发计划以及北京市卫健委等多项课题。曾获华夏奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、北京科学进步奖二等奖、北京医学科技奖三等奖。主编主译学术专著近37部。发表SCI论文200余篇，发表中文核心期刊文章400余篇。牵头制定指南、共识、行业标准8部
GCK-MODY虽具有典型的临床表型，但临床上可观察到显著的表型异质性，而造成这种差异的机制仍有待进一步阐明。
天津医科大学总医院内分泌代谢科
天津医科大学总医院内分泌代谢科姬淑慧博士研究生和舒画主治医师、国家生物信息中心工程师
研究团队对该早发糖尿病家系的三名成员进行全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）及多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）分析。构建GCK-Q26L突变小鼠模型，系统评估该突变对机体葡萄糖稳态的调控作用；通过离体胰岛实验检测胰岛素含量及葡萄糖/
1. 先证者遗传了其父亲（表现为非进展性的轻度血糖升高）的GCK-Q26L突变（图2），但她表现出严重的糖尿病表型，包括多饮、多尿、多食、体重下降和酮症，并伴有显著的
图2.先证者存在胰岛素分泌受损并患有糖尿病，遗传了来自其父亲的GCK 错义突变（c.77A>T，p.Q26L）
2. GCK-Q26L小鼠表现出轻度高血糖、葡萄糖耐量受损、血清胰岛素水平降低（图3）。
图3.GCK-Q26L以剂量依赖方式导致突变小鼠糖耐量受损
3. 多格列艾汀和利拉鲁肽以不同方式在突变小鼠中增强了胰岛素分泌并改善了葡萄糖耐量（图4-5）。
图4.多格列艾汀可恢复GCK-Q26L小鼠胰岛素分泌的葡萄糖阈值，并改善其葡萄糖耐量
图5.利拉鲁肽可放大GCK-Q26L小鼠对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应，并改善其葡萄糖耐量
4. 遗传分析显示，先证者的严重表型和代谢特征受到胰岛素抵抗和2型糖尿病多基因风险评分的共同影响（图6）。
图6.先证者的严重表型与高胰岛素抵抗和2型糖尿病多基因风险评分相关
本研究从一早发糖尿病家系中识别到新型意义未明GCK-Q26L变异与显著表型差异，构建敲入小鼠进行功能验证，证明其对β细胞葡萄糖感知与葡萄糖刺激胰岛素分泌的影响；进一步引入胰岛素抵抗与2型糖尿病的多基因风险视角，提示单基因突变之上还存在能决定严重程度的多基因风险因素。为完善单基因糖尿病的精准诊疗策略提供了关键理论依据，强调了在单基因糖尿病的评估和管理中考虑多基因背景的重要性。
然而，本研究存在一些局限性。首先，本研究主要依赖小鼠模型，可能无法充分反映人类GCK-MODY的复杂性。尽管GCK-Q26L小鼠模型的结果提供了重要线索，但仍需要开展人类临床试验，以验证GKA与GLP-1受体激动剂在GCK功能受损患者中的疗效与安全性。其次，本研究未探讨这些治疗对β细胞功能及整体代谢健康的长期影响；需要纵向研究来明确长期使用这些疗法的潜在获益与风险。第三，基于三位家庭成员得出的结论仍需在更多家系及人群研究中进一步验证。与此同时，深入探索基因与环境相互作用对于阐明单基因与多基因因素在单基因糖尿病发生与进展中的综合影响至关重要。
姬淑慧
医学博士，博士毕业于天津医科大学，河南科技大学第一附属医院内分泌科医师
以第一作者或者共同作者在Diabetes、Proceedings of the National Academy of Sciences、Journal of Biological Chemistry杂志发表文章
舒画
医学博士，天津医科大学总医院内分泌代谢科主治医师
《中国全科医学》杂志青年编委，主持国家自然科学基金青年项目一项，参与国家自然科学基金、天津市重大慢病防治项目（单基因糖尿病）等多项
第一作者发表SCI论文和核心期刊论文16篇
曾获天津市科技进步一等奖
赵宏强
国家生物信息中心工程师，其研究成果发表在期刊Nature Communications、Diabetes 、JAMA Cardiology等SCI期刊，主要研究方向为糖尿病遗传机制研究、冠心病机制研究、生物信息云平台构建等。
姜宏卫 教授
主任医师，教授，博导，内分泌学科带头人
河南科技大学临床医学院/第一附属医院副院长，河南省罕见病重点实验室主任
现任中国1型糖尿病联盟副主席、中国民族卫生协会糖尿病学分会副主任委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员及高尿酸及痛风学组副组长、中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专委会委员、中国医院协会罕见病专业委员会常务委员、中国医师协会医学遗传医师分会人类遗传学与基因组医学副组长
主持2项国家自然科学基金、参与6项国家重大专项/科技支撑计划项目、十余项省部级重点项目
先后在NEJM、eClinicalMedicine、Nat commun、Adv Sci、Autophagy及Diabetes等杂志发表论文100余篇
汪敏先 研究员
国家生物信息中心，研究员，博士生导师，中国科学院“百人计划”引进人才
哈佛医学院博士后，Broad Institute of MIT and Harvard 计算科学家
Springer Nature | npj Cardiovascular health 杂志副主编，GPB - New Era of Large Cohort Studies专刊客座编辑
国际冠心病GWAS研究联盟CARDIoGRAMplusC4D、国际血脂GWAS研究联盟Global Lipids Genetics Consortium (GLGC)及NIH跨种族多基因风险评分方法开发PRIMED项目成员
围绕人群队列多模态大数据，开发生物大数据解析的开放计算平台，整合心血管疾病研究队列60万人，致力于揭示心血管疾病致病新基因、研发治疗新靶标，发展疾病风险预测人工智能预警新模型
在New England Journal of Medicine、Nature Medicine、JACC、JAMA Cardiology、Nat Commun.和PNAS等国际期刊以第一或通讯（含共同）发表论文17篇，总IF 401，同时获ESI 1%高被引论文；发表SCI论文40余篇，他引5000余次研究工作分别被JACC, AJHG及Science等期刊专篇评述报道，被评为2020年度遗传信息用于临床实践的十大进展
承担中国科学院前瞻战略科技先导（A类）项目、国自然面上项目及四大慢病国家科技重⼤专项课题及骨干等基金项目
王坤玲 主任医师
医学博士，天津医科大学总医院内分泌代谢科主任医师
中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组委员
中国医师协会内分泌学分会内分泌罕见病学组委员
天津医学会内分泌学分会委员
天津医学会糖尿病学分会委员
天津医疗健康学会内分泌分会委员
中华预防医学会甲状腺专委会委员
北京慢病防治与健康教育研究会内分泌专委会常委
刘铭 教授
教授，主任医师，博士生导师，天津市特聘教授
天津医科大学总医院内分泌代谢科主任，内科教研室和规培基地主任
中华医学会内分泌学会 副主任委员 兼甲状腺学组 组长
中国医师协会内分泌代谢医师分会 常委 兼内分泌罕见病学组 组长
天津市糖尿病学会 主任委员
主持国际项目6项，基金委重点和科技部重点研发课题6项
牵头开展全国多中心临床研究20余项
在JCI, PNAS, Science Advances, Nature Communications等发表SCI论文180余篇
天津市科技进步一等奖
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