依柯胰岛素——T2DM患者有效、安全、便捷的治疗新选择
依柯胰岛素是一种长效的基础胰岛素素类似物，其基于脂肪酸酰化技术，改变了人胰岛素分子的3处氨基酸序列，并通过“连接子-间隔子”连接20碳脂肪酸侧链（图1），从而强效且可逆地结合白蛋白在血液循环中形成储库，实现“一周一次”给药1。
图1.依柯胰岛素的分子结构示意图
在B29位的赖氨酸上通过“连接子-间隔子（L-γ谷氨酸-2x寡聚乙二醇）”连接20碳脂肪酸侧链，还对人胰岛素的3处氨基酸进行了替换，将A14位的酪氨酸替换为谷氨酸、B16位的酪氨酸替换为组氨酸、B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸
在1个给药间隔内，依柯胰岛素从白蛋白结合储库中缓慢、稳定地释放，发挥持续平稳的降糖作用1。依柯胰岛素在获得与基础胰岛素日制剂相似的降糖疗效和安全性的同时，注射次数更少，患者依从性更佳1。依柯胰岛素在T2DM患者中开展的3a期系列研究ONWARDS 1~5显示，其在口服药控制不佳者起始治疗或由基础胰岛素日制剂#转换治疗中，可使糖化血红蛋白（HbA1c）自基线降低0.93%~1.68%，疗效非劣于甚至多数研究中优于基础胰岛素日制剂#；其低血糖发生率及体重变化与对照组相当，多数研究中有临床意义或严重低血糖发生率均低于1事件/患者年（表1）1。ONWARDS 1~5研究事后分析显示，依柯胰岛素显著减轻注射负担并提高治疗满意度，93.7%患者倾向选择依柯胰岛素，主要原因为注射频次少、使用方便和血糖控制更优1。
表1.依柯胰岛素在2型糖尿病患者中开展的主要研究结果
综上，依柯胰岛素的问世为T2DM患者提供了兼顾有效性、安全性和便捷性的治疗新选择，有助于推动T2DM管理从疾病控制向生活质量提升深层跨越。
知行合一——从最新《建议》看依柯胰岛素的适用人群与规范应用
依柯胰岛素适用于需要使用基础胰岛素治疗的成人T2DM：
口服降糖药控制不佳的T2DM患者：患者在生活方式干预基础上，经口服降糖药治疗3个月HbA1c仍未达标时，可以考虑起始联用依柯胰岛素1。
已经使用基础胰岛素日制剂治疗的患者：空腹血糖已达标、有减少注射次数需求者，或者空腹血糖不达标，可以考虑将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素并进一步调整剂量1。
口服药控制不佳的T2DM患者：
起始依柯胰岛素治疗推荐70 U每周1 次注射，相当于基础胰岛素日制剂10 U 每日1次注射；也可参考基础胰岛素日制剂的起始剂量确定治疗剂量（图2）1。
图2.口服药控制不佳的T2DM患者起始依柯胰岛素
既往使用胰岛素治疗的T2DM患者：
（1）已经使用基础胰岛素日制剂治疗，空腹血糖不达标者：推荐第1周以既往每日基础胰岛素总剂量×7将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素，并在首次注射时一次性增加50%的额外剂量，有助于更快地实现血糖控制，且不增加低血糖风险（图3）1。
（2）已经使用基础胰岛素日制剂治疗，空腹血糖已达标、有减少注射次数需求者：推荐以既往每日基础胰岛素总剂量×7将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素（图3）1。
图3.既往使用胰岛素治疗的T2DM患者转换为依柯胰岛素
剂量调整时机：（1）起始依柯胰岛素后第二周可以进行剂量调整。（2）如果从基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素，首周不增加50%额外剂量，第二周即可以进行剂量调整；如果首周增加50%额外剂量，第二周剂量为日剂量×7，可以从第三周开始根据血糖水平调整1。
剂量调整方案：如图4所示，可基于当日及前2日的3次早餐前SMBG值或CGM值，依据“20-0-20”原则调整剂量1。
血糖监测策略：起始依柯胰岛素治疗或转换期间及随后几周内密切监测血糖水平，并保持规律、合理的饮食与体力活动，在尽量避免低血糖的前提下调整依柯胰岛素的剂量。联合口服降糖药者，建议每周监测空腹或餐后2 h血糖2~4次；联合餐时胰岛素者，应加强餐后2 h血糖监测（血糖稳定后可酌情减少频次）。出现低血糖症状或剧烈运动前后，也需及时监测血糖1。
联合用药建议：依柯胰岛素可与口服降糖药、GLP-1RA或餐时胰岛素联用。已使用依柯胰岛素但HbA1c仍未达标者，可根据血糖水平、并发症及合并症情况联合其他降糖药。联用磺脲类药物时需警惕低血糖风险；联用GLP-1RA或SGLT2i可减少胰岛素用量，降低体重增加或低血糖风险1。
老年患者：依柯胰岛素可用于老年患者且无需进行剂量调整。药代动力学（PK）研究显示其暴露量与年轻成人无临床显著差异。ONWARDS 1~5研究显示安全性谱与一般人群一致1。此外，老年患者感知和耐受低血糖能力差，使用时需加强血糖监测。
肝肾功能损害患者：依柯胰岛素可用于肝肾功能损害患者且无需进行剂量调整。PK研究显示其暴露量与健康人群无显著差异，且不受血清白蛋白影响。ONWARDS 1~5事后分析显示在不同程度肾损害T2DM患者中，依柯胰岛素疗效和低血糖发生率与基础胰岛素日制剂相似1。此外，肝肾功能损害患者使用时也需加强血糖监测。
住院患者：依柯胰岛素可用于住院患者。ONWARDS 1~5事后分析显示，在接受依柯胰岛素治疗期间因手术等原因入院的T2DM患者中，大多数患者未停用依柯胰岛素且剂量稳定，住院前后、住院期间依柯胰岛素的使用与基础胰岛素日制剂类似1。
其他人群：目前依柯胰岛素在中国未获批用于1型糖尿病及<18岁人群，缺乏妊娠期使用经验1。
表2.依柯胰岛素治疗发生低血糖以及常见错误注射的处理策略1
结语：依柯胰岛素集“有效性、安全性和便捷性”于一身，无论是口服药控制不佳患者的起始治疗，还是基础胰岛素日制剂使用者的转换优化，其都有助于血糖管理变得更高效、更安心、更轻松。随着《建议》的发布，依柯胰岛素在T2DM患者中的规范化用药路径已更加清晰。未来，随着更多真实世界数据的积累和临床经验的拓展，依柯胰岛素有望惠及更多T2DM患者，进一步推动T2DM管理从“疾病控制”向“以患者为中心的综合健康管理”迈进。
*截止内容审批日期
#基础胰岛素日制剂：甘精胰岛素U100/U300、德谷胰岛素
本文由诺和诺德公益支持，仅用于为医疗卫生专业人士提供糖尿病诊疗等专业内容。
