引文：肥胖，这一21世纪的全球性健康挑战，正以前所未有的速度蔓延，深刻影响着人类的健康与生活质量。我国作为人口大国，肥胖患者数量位居世界首位。肥胖与多种慢性疾病密切相关，不仅影响个人健康，更对公共卫生体系造成巨大压力，其防治工作已成为全球医疗界的焦点。
2025年8月15日至17日，第四届中国肥胖大会（COC）于北京盛大召开。本次大会汇聚了国内外内分泌、减重外科、心内科、营养科、心理精神科、肝病科、公共卫生和基础科学等与肥胖诊治相关领域的顶尖专家学者，共同聚焦肥胖防治的前沿话题，分享最新的研究成果与实践经验。
16日的主会场内座无虚席，我国内分泌领域著名专家、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授围绕“全球减重药物研发进展与中国贡献”，详细阐述了全球减重药物研发的最新动态及我国在该领域所取得的显著成就，报告内容极具启发性。医脉通整理如下，以飨读者。
纪立农教授发表学术讲座
专家简介：
北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学
他带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”，获多项国家自然科学基金支持，并担任国家重大科研项目包括863、重点研发项目、及北京市科委重大课题的首席科学家。
在国内外一流专业杂志（包括在New England Journal of Medicine，Lancet，British Medical Journal，Nature Medicine,Lancet Diabetes & Metabolism，Diabetes Care，Nat Rev Endocrinol，Genetic Medicine，Diabetes，Cardiovascular Diabetology等）上发表论文600余篇，2020~2024连续5年入选Elsevier高被引学者。
全球减重药物图谱：GLP-1类药物引领热潮
讲座伊始，纪立农教授对全球获批用于体重管理的药物进行了详细盘点（见下图）。在我国，已获批体重管理适应证的药物包括奥利司他、
纪教授指出，与传统减重药物相比，新一代GLP-1类药物具有减重效果显著，不良反应轻微的优点。不过尚无口服药物获批用于
图 全球获批用于体重管理的减重药物
除外上述已获批体重管理适应证的药物，埃诺格鲁肽[靶点：GLP-1R（偏向型）]、Cagrisema（靶点：GLP-1R，胰淀素受体）和HRS9531（靶点：GLP-1R/GIPR）已处于“上市申请受理”或“上市前准备”阶段，不久有望应用于临床。
图 全球已获批与申请上市的GLP-1类减重药物疗效一览
纪教授表示，虽然目前超长效制剂减重药物已实现“每周一次”，但患者对注射给药方式的顾虑以及对体重以外获益的更高追求，促使更多研发力量投入到新型减重药物的开发中。总体而言，未来GLP-1类减重药物的研发趋势呈现出剂型创新和靶点多元化两大特点。
减重/代谢新药研发趋势：口服化、双/多靶点与超长效
1.口服药物：突破给药限制的“新方向”
➤口服GLP-1多肽：利用新型辅料SNAC促进GLP-1多肽胃部吸收，口服司美格鲁肽、ZT006片，片属新型口服多肽药物。临床研究显示，口服司美格鲁肽每天一次给药68周可减重15.1%。
图 药物结构示意图
➤口服GLP-1小分子：口服小分子GLP-1减重疗效与安全性汇总，见下图。Orforglipron、HRS-7535属新型化学合成口服非肽药物。Orforglipron3期临床研究结果显示每天一次给药72周可减重12.4%。
图 口服小分子GLP-1激动剂减重疗效与安全性汇总
2.双/多靶点药物：协同增效的“组合拳”
➤Cagrisema（卡格列肽+司美格鲁肽）：卡格列肽与司美格鲁肽联用可对食欲和进食行为产生不同的互补效应，实现显著的体重减轻，并带来多重健康获益。
➤Bimagrumab（激活素II型受体拮抗剂）：针对活化素II型受体（ActRII）的单克隆抗体，与司美格鲁肽联用可实现减重增肌的双重效果。
➤GLP-1R/GIPR双激动剂：多种新型GLP-1/GIP双激动剂如HRS9531、BGM0504、CT-388、RAY1225的临床研究展示减重和代谢改善的临床证据。
➤Mazdutide（GLP-1R/GCGR双激动剂）：24周降低T2DM患者HbA1c达2.15%，48周肥胖患者减重达14.84%。双激动剂减重疗效与安全性汇总，见下图。
图 双激动剂减重疗效与安全性汇总
➤Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂）：36周降低T2DM患者HbA1c达2.02%，48周肥胖患者减重达24.2%。正在研发中GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂减重疗效与安全性汇总，见下图。
图 GLP-1/GIP/GCGR减重疗效与安全性汇总
➤NA931（GLP-1R/GIPR/GCGR/IGF1四靶点激动剂）：每日一次口服13周减重13.8%，胃肠道反应低、无肌肉损失。
3.超长效制剂：“周制剂”→“两周制剂”/“月制剂”
➤RAY1225（超长效GLP-1RA/GIP RA）：每两周给药1次。24周减重15.1%，HbA1c下降2.2%，并综合改善代谢，胃肠道反应较低。
➤博凡格鲁肽（超长效多肽类GLP-1RA）：博凡格鲁肽采用脂肪酸酰化策略研发。每两周1次给药可减重17.3%（30周）、HbA1c下降2.28%（24周），并综合改善代谢。
➤AMG133（超长效GIP抗体偶联GLP-1）：AMG133是Anti-GIPR抗体与GLP-1多肽的偶联分子。2期临床研究显示，每月一次给药52周减重19.9%和代谢改善，但胃肠道反应较高。
➤佐维格鲁肽（超长效GLP-1多肽）：佐维格鲁肽（ZT002）是通过双脂肪酸链修饰和活性代谢产物实现超长效半衰期的GLP-1多肽。每月一次给药24周实现强效减重并改善代谢指标，胃肠道安全性良好。
中国创新减重药物研发，正实现从“跟跑”到“并跑/领跑”的关键性跨越
2025年6月30日，国际顶尖学术期刊《自然》（NATURE）发表题为《中国制造的肥胖药物或助推下一波肥胖治疗浪潮》的封面文章。多伦多大学Daniel Drucker教授表示，中国正在成为该领域新药研发的重要创新力量。中国目前有数十种GLP-1类药物正在研发和测试中，“未来还会有更多”。
纪立农教授表示，中国正在成为全球减重药物研发的重要创新力量。从创新机制的玛仕度肽、埃诺格鲁肽，到突破给药方式限制的小分子口服GLP-1R激动剂ASC30，再到双周注射的长效药物UBT251、博凡格鲁肽……中国制药正以“多靶点、超长效、口服化”三大创新维度，引领下一波肥胖治疗药物研发的浪潮。
同时，近年来中国企业在减重药物研发领域的创新成果也吸引了国际企业的关注。多家中国药企与国际制药巨头达成了商业合作/交易协议，共同推进减重药物的研发和市场推广。
此外，我国在GCGR/GLP-1R双受体激动剂的研发方面正积极推进，涵盖了从临床前、临床申请、临床1期、临床2期等多个关键阶段。期待这些药物能够早日完成研发并上市，为患者带来更多治疗选择。
图 当前研发的GCGR/GLP-1R双受体激动剂的研发阶段（中美对比）
新靶点与新策略：减重药物研发的更多探索
1.胰淀素受体选择性激活剂：探索减重新靶点
胰淀素（Amylin）是一种由胰岛β细胞分泌的肽类激素，与胰岛素共分泌，调节饱腹、血糖和能量代谢。目前，针对胰淀素靶点的药物研发主要集中在开发选择性胰淀素受体激动剂和双重激动剂（见下图）。例如，CagriSema是一种双靶点联合注射制剂，为2.4mg司美格鲁肽与2.4mg Cagrilintide的固定剂量组合。REDEFINE 1是一项针对无糖尿病的肥胖或超重成年人的3期临床试验，在共计3417名受试者中，2106人分至CagriSema组，接受CagriSema治疗68周后，依从性人群（完成全程治疗者）平均减重22.7%，显著优于Cagrilintide单药（-11.8%）和司美格鲁肽单药（-16.1%）。
图 胰淀素受体选择性激活剂：探索减重新靶点
2.AMG133：超长效GLP-1/GIP双靶点药物的突破
AMG133（Maridebart Cafraglutide）作为首个月给药的GLP-1/GIP双靶点药物，在人体的血浆半衰期为14-25天。一项II期、随机、安慰剂对照、双盲、剂量探索研究显示，非T2DM队列共纳入465人，T2DM队列共纳入127人，AMG133在肥胖伴或不伴T2DM患者中展现出显著减重和代谢改善作用。每月一次给药52周减重19.9%和代谢改善，但胃肠道反应较高。
3.Bimagrumab联合Semaglutide：减重同时减少GLP-1相关肌肉流失
肌肉生长抑制素抗体（Bimagrumab）是一种全人源单克隆抗体。一项研究比较了在肥胖受试者中Bimagrumab联合Semaglutide与单药的疗效。研究结果表明，治疗72周，肥胖受试者Bimagrumab联合Semaglutide较单药semaglutide减重更多，主要为脂肪，肌肉损失减少。除减少脂肪外，联合药物组带来更多与脂肪降低相关指标的改善，如hsCRP、TG、腰围显著降低，脂联素显著升高。Bimagrumab单药和与Semaglutide联合组90%以上的体重降幅来自脂肪减少。
4.ATTAIN-1：口服GLP-1R激动剂orforglipron的III期临床研究
ATTAIN-1研究是orforglipron治疗肥胖的一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。共纳入了3127例不伴有糖尿病的肥胖或超重受试者。基线时，受试者的平均体重为103.2kg，平均BMI为37.0kg/m2。结果显示，三种剂量（6mg、12mg、36mg）组均达成主要及所有关键次要终点，在饮食控制和运动的基础上，orforglipron实现了具有临床意义的体重减轻。在第72周时，orforglipron最高剂量组平均减重12.4kg（12.4%）。在一项关键次要终点中，orforglipron最高剂量组体重减轻≥10%的参与者比例达59.6%，体重减轻≥15%的参与者比例达39.6%。
5.GLP-1RA类药物：多疾病风险降低的全面保护
一项研究对GLP-1RA初始使用与常规治疗相比的真实世界研究将GLP-1RA使用组（n=215,970）与继续使用非GLP-1RA降糖药物的常规治疗对照组（n=1,203,097）进行比较。结果提示，GLP-1RA类药物治疗与显著多个疾病风险降低相关。
结语
纪立农教授总结道，减重药物研发已进入多靶点协同、超长效制剂和多系统获益的新时代。胰淀素受体选择性激活剂、口服小分子GLP-1RA、肌肉保护策略等创新疗法将重塑临床实践。中国学者和企业通过靶点创新和国际合作，正成为全球研发的重要力量。未来，个体化、精准化的减重治疗方案有望进一步改善肥胖及相关并发症的管理策略。
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