引言

脓毒症仍是全球范围内发病和死亡的主要原因，目前尚未发现有效的治疗方法。尽管近年来脓毒症的病死率有所改善，但在很大程度上归因于包括早期识别、诊断评估和及时应用抗菌药物及容量复苏在内的集束化方案。脓毒症治疗领域进展有限与患者的异质性相关^[1]。脓毒症精准医学的最终目的是开发对特定患者亚群更有效的靶向治疗或个性化治疗^[2]。通过表型、亚表型和内型识别更多的同源患者群，有助于更好地了解脓毒症的病理生理学和治疗干预的靶点，以达到每年改善数百万脓毒症患者生存率的最终目标^[1]。在2024年10月5-9日西班牙巴塞罗那举行的第37届欧洲危重病医学年会（ESICM）上也有多篇涉及脓毒症患者亚群识别的研究发表。本文就近期脓毒症精准医学的研究进展进行介绍。

脓毒症患者亚群的识别

表型是具有共同疾病的患者的一组临床特征，亚表型是具有共同表型的患者的一组特征，而内型是同一亚组患者共享的独特的疾病生物学机制。最近的大量研究阐明了脓毒症的各种表型、亚表型和内型，包括生命体征轨迹和微生物因素在内的临床参数、生物标志物研究以及基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学研究表明，脓毒症患者群存在许多差异，这对脓毒症的预测、诊断、治疗和预后具有重要意义^[1]。

➤脓毒症表型研究进展

2019年发表的一项大型回顾性研究^[3]通过对3个观察性队列中63,858例脓毒症患者的入院数据进行分析，确定了4种临床表型（表1），这些表型与宿主免疫应答、死亡率和其他临床结局强相关，其中δ表型与宿主应答生物标志物水平异常以及心血管和肝功能不全的临床特征相关性最强。

表1. 脓毒症的4个临床表型

2024年发表的一项研究对ProCESS试验进行了二次分析^[4]，旨在明确4种脓毒症表型的肾功能不全严重程度和发生率是否存在差异。ProCESS试验是一项多中心随机临床试验，共纳入美国31家急诊的1341例脓毒性休克患者，旨在对比不同复苏策略的作用。该二次分析的主要结局为急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）的发生情况，次要结局包括急性肾脏病（Acute Kidney Disease，AKD）、慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）、CKD伴发AKI以及90天内的死亡率和生存率。结果显示，不同程度肾功能不全在不同表型患者中的发生率存在显著差异（P<0.001），AKI和AKD在β和δ表型患者中更为常见，β表型患者的潜在CKD水平更高，患者更容易新发AKI；α和γ表型患者的AKI发生率较低，更少进展为AKD（图1）。

图1. 不同程度肾功能不全在4种脓毒症表型间的分布

长期以来，生物标志物一直被用于识别和鉴别脓毒症患者。鉴于脓毒症的复杂性，多生物标志物方法对于提高诊断和预后精度至关重要，结合各种生物标志物可通过捕捉宿主对感染反应的不同方面来提高敏感性和特异性^[5]。在2024 ESICM年会上发表的一份壁报^[6]对89例脓毒症成人患者进行回顾性研究，在感染开始时评估降钙素原（PCT）和Presepsin的水平。结果显示，PCT>2ng/mL和Presepsin>1000pg/mL与脓毒性休克和死亡率显著相关（表2）；多变量分析显示，Presepsin>1000pg/mL和序贯器官功能衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）>10是与脓毒性休克密切相关的独立变量。因此，作为一种有价值的预后标志物，Presepsin与其他常用标志物结合可以更好地识别具有严重感染风险的患者。

表2. 三种标志物与脓毒性休克及死亡率的相关性

在2024 ESICM年会上发表的另一份壁报^[7]对乳酸/白蛋白（L/A）比值作为脓毒性休克预后生物标志物的价值进行了评估。该回顾性队列研究纳入76例因病毒性肺炎入住重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）机械通气的患者，采用描述性分析入院时的基线特征，计算L/A、SOFA、APACHE II、SAPS II的AUC ROC，由此得出截断值并计算比值比（odds ratio，OR）。结果显示，L/A、SOFA、APACHE II、SAPS II对于死亡的预后性能AUC ROC分别为0.706、0.618、0.658和0.844。入院时L/A的截断值为0.38，死亡率OR为3.55（95% CI 1.24-10.14，P=0.015），即L/A可预测肺部感染所致脓毒性休克患者24小时内的院内死亡率（图2）。

图2. 各指标对死亡率的预后性能

➤脓毒症亚表型研究进展

具有不同临床特征和器官功能障碍特征的生命轨迹亚表型可以捕捉脓毒症的动态复杂性，这些亚表型可能对复苏和脓毒症管理策略有不同的反应^[8]。2024年发表的一项回顾性研究^[9]纳入2020年3月~2022年7月复旦大学中山医院ICU收治的258例脓毒症患者，采用基于组的轨迹模型（Group-based Trajectory Modeling，GBTM）根据皮质醇水平变化将脓毒症患者分为不同的亚表型（脓毒症确诊后的前3天08:00和16:00测量的皮质醇水平分别定义为T1至T6），对临床特征、生物标志物和亚表型之间的结局进行比较。结果显示，84%的患者属于低皮质醇组（皮质醇的起始水平较低，并有缓慢而稳定的下降趋势），16%的患者属于高皮质醇组（起始皮质醇水平明显升高[>1500 nmol/L]，在T2-4时保持高水平，在T5-6时迅速下降，但仍显著高于低皮质醇组）（图3）。高皮质醇组28天死亡率（65.9% vs.16.1%, P < 0.001）和90天死亡率（65.9% vs. 19.8%, P < 0.001）显著高于低皮质醇组。多变量Cox回归分析显示，皮质醇轨迹亚表型是患者28天死亡率（HR=5.292，95% CI 2.218-12.626，P<0.001）和90天死亡率（HR=4.571，95% CI 1.980-10.551，P<0.001）的独立风险因素之一。

图3. 脓毒症患者皮质醇水平的GBTM

同年发表的另一项回顾性研究^[10]纳入华西医院2015-2022年收治的1950例脓毒症患者，采用GBTM分析入院第一周血清白蛋白波动情况，评估血清白蛋白变化模式及其对脓毒症结局的影响，评估的结局包括28天死亡率、总体院内死亡率和继发性并发症（如AKI和需要机械通气）。结果显示，脓毒症患者的血清白蛋白呈现出四种轨迹（图4a）：持续低水平（G1）、增加（G2，由低水平快速升至高水平）、稳定中等水平（G3）和持续高水平（G4，>30g/L）。血清白蛋白持续低水平组的患者死亡率最高，而水平升高组的患者预后最好，持续高水平组患者的结局无显著改变（图4b）。这些发现可以为临床决策提供信息，帮助早期识别高危患者并定制治疗方法。

图4a. 入院后前7天血清白蛋白水平的GBTM

图4b. 白蛋白轨迹与28天死亡率的关系

另一项在300例ICU患者中进行的回顾性研究^[11]显示补充人血白蛋白在重症患者中具有潜在获益，特别是在脓毒症和低白蛋白水平（<24.9g/L）的患者中。研究者在入院时和整个住院期间记录白蛋白水平和补充人血白蛋白的理由和频率，评估低白蛋白水平与不良结局间的相关性以及补充人血白蛋白的潜在获益。随访30天内，根据人血白蛋白的补充频率将患者分为3组：输注过人血白蛋白、至少输注25%ICU住院天数（即每隔2-3天输注1次）、至少输注50%ICU住院天数（即每隔1天输注1次）。结果显示，入住ICU期间每隔2-3天输注1次人血白蛋白可显著降低脓毒症患者死亡率（OR=2.6，95% CI 1.2-5.5，P=0.016），每隔1天输注1次人血白蛋白可使低白蛋白血症患者的死亡率显著降低（OR=2.4，95% CI 1.4-33，P=0.019）（表3）。

表3. 补充人血白蛋白与患者结局之间关系的多因素分析

➤脓毒症内型研究进展

脓毒症的宿主反应具有高度异质性，这阻碍了临床中对高风险患者的识别，使其无法接受靶向免疫治疗。2024年ESICM年会上发表的一份壁报^[12]确定了基于与（过度）炎症相关的关键基因表达水平的内型，为脓毒症患者免疫失调的潜在机制提供了见解。该研究纳入110名健康志愿者（年龄23[21-25]岁），在内毒素血症队列（细菌脂多糖诱导的系统性炎症标准化控制模型）中确定了由46个基因定义的三种炎症内型：高炎症内型、中等炎症内型和低炎症内型，并将其应用于MARS研究^[13]中的522例脓毒症患者，以评估这些内型的临床相关性。结果显示，高炎症内型患者的预后最差，死亡率最高，23%在4天内死亡（图5），早期启动免疫抑制治疗更可能使这一内型的患者受益。

图5. 3种内型患者28天死亡率对比

脓毒症的可治疗特征

根据可识别的可治疗特征区分脓毒症和脓毒性休克患者的表型，有可能改善患者预后。脓毒症的可治疗特征包括高炎症表型、低炎症表型、内皮细胞功能障碍、儿茶酚胺抵抗性低血压和低流量表型等。其中，内皮细胞功能障碍是脓毒症向器官衰竭转变的关键因素。受脓毒症影响的多种内皮细胞功能包括血管调节、屏障功能、炎症和止血，这些改变通常涉及糖萼脱落，导致一氧化氮代谢异常、活性氧生成增加等一系列反应^[2]。

在2024年ESICM年会上发表的另一份壁报^[14]探讨了内皮细胞糖萼厚度及功能性毛细血管密度改变与外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）变化间的潜在关系。这项在德国进行的前瞻性、观察性、临床实验性横断面研究招募了49例疑似细菌感染或脓毒症成人患者，并纳入17名健康志愿者作为对照。使用手持式无创舌下视频显微镜与侧流暗场成像装置估计糖萼尺寸和测量功能毛细血管密度，入组时采集血样分离PBMCs，并进行深度流式细胞术免疫细胞谱分析。结果显示，免疫细胞表型的明显变化与糖萼性质和毛细血管密度的解耦一致（图6），这些发现可作为进一步机理研究的基础。

图6. PBMCs与脓毒症微血管灌注标志物间的相关性

到目前为止，还没有特定的治疗方法来限制内皮功能障碍和微血管血流的持续减少^[15]。2024年发表的一项动物实验^[16]探讨了外源性输注人血白蛋白对糖萼的保护作用。该实验将大鼠分为3组，每组10只，分别注射（1）伊文思蓝、（2）伊文思蓝+透明质酸酶、（3）伊文思蓝+透明质酸酶+20%人血白蛋白。2小时后进行分光光度分析，量化伊文思蓝标记的白蛋白渗漏到心脏、肺、脑、肾脏、肝脏、小肠、脾脏和骨骼肌中的情况。结果显示，透明质酸酶的使用增加了毛细血管渗漏，同时给予人血白蛋白可减少除心脏外所有组织的毛细血管渗漏，可被视为其维持内皮细胞糖萼完整的标志。

同年，另一项双中心前瞻性研究^[15]在50例伴或不伴脓毒性休克的脓毒症患者中对比了人血白蛋白和生理盐水输注对脓毒症患者外周组织灌注的影响，主要终点为输注1小时毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）正常化（<3s）。结果显示，接受人血白蛋白治疗的患者CRT正常化比例显著高于生理盐水（63% vs 29%，P=0.02）（图7），提示在脓毒症患者中，与生理盐水相比，输注人血白蛋白更能改善组织灌注不足。

图7. 指尖CRT异常的患者百分比

专家述评 

脓毒症的精准医学仍是一个不断发展的领域，正在进行的研究和临床试验不断探索着精准医学的潜力，随着对疾病认识的不断深入，精准医学很可能在优化脓毒症患者的临床管理中发挥越来越重要的作用。在脓毒性休克中实施精准医学是一个持续的过程，根据个体患者特征量身定制的特定治疗或个性化治疗的可用性可能各不相同。根据目前的一些研究似乎可以得到以下启示：作为一种经典的复苏液，人血白蛋白可维持内皮细胞糖萼完整，具有改善脓毒性休克和低白蛋白血症患者生存的潜力，未来需要更多研究来进一步明确其临床应用场景。

专家简历

李国福 教授

医学博士   硕士生导师

中国医科大学附属盛京医院重症医学教研室副主任    第二 ICU主任

2020年辽宁援襄阳救治专家组副组长

美国弗吉尼亚大学医学院访问学者

中国医师协会危重症分会第一届青年委员

中国抗癌协会肿瘤重症专委会委员

中国老年医学学会重症医学分会常委

中国医学救援协会重症医学分会理事

辽宁省医学会重症医学分会委员

辽宁省医师协会重症医学医师分会委员

辽宁省医学会重症医学分会第五届委员会重症免疫调理学组组长

辽宁省细胞生物学学会脓毒症休克与细胞学研究专委会主任委员

辽宁省生命科学学会东北产科暨母胎医学分会副主任委员

辽宁省中西医结合学会重症专业委员会常委

中华医学会医疗事故技术鉴定专家库成员

中国实用内科杂志青年编委

中华危重病急救医学杂志通讯编委

研究方向：脓毒症肾损伤

获得国家自然基金及省市基金项目多项，研究经费180余万元，发表SCI及核心期刊文章40余篇。

审批编号：VV-MEDMAT-114067  获批日期：2024年12月

仅供医疗卫生专业人士参考声明:该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)