解码白癜风：从免疫机制到临床治疗策略_

解码白癜风：从免疫机制到临床治疗策略

2026-03-02

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编者按

白癜风是一种以黑色素细胞选择性破坏为核心的自身免疫性疾病，临床表现为进行性、斑片状皮肤色素脱失，全球成人和青少年患病率达0.5%~2%。该病不仅造成皮肤外观改变，更引发显著心理社会负担，常合并抑郁、焦虑及甲状腺疾病、银屑病等自身免疫病，其中80%~90%为皮损双侧对称的非节段型白癜风。

白癜风是典型的CD8+ T细胞介导自身免疫病，具有高度黑色素细胞靶向性，患者及小鼠模型中，分泌IFNγ的黑色素细胞抗原特异性CD8+ T细胞是破坏黑色素细胞的主要效应细胞，且可分化为功能性记忆T细胞。先天免疫细胞、树突状细胞、角质形成细胞及成纤维细胞的协同作用，共同驱动针对黑色素细胞的自身免疫病理过程。过去二十年，通过患者组织样本分析与小鼠模型机制研究，白癜风的免疫触发、耐受打破及疾病持续机制已被系统揭示，相关研究也深化了对CD8+ T细胞自身抗原记忆及组织驻留记忆的认知。本文聚焦白癜风免疫学核心问题，阐述黑色素细胞破坏机制、异常T细胞应答特征及临床干预策略。

一、疾病前期的易感因素

1.1 遗传与环境因素

全基因组关联研究证实，非节段型白癜风与多个免疫相关基因座相关，包括MHC分子基因（HLA-A2、HLA-DRB1）、先天免疫基因（NLRP、IL1B、HSP70）、免疫调节分子基因（CTLA4、IL2RA）、CD8+ T细胞毒性基因（GZMB、FASLG）及黑色素细胞内在基因（TYR）。同卵双生子共患率仅23%，提示非遗传因素起关键作用。

紫外线辐射、污染物、酚类化合物可诱发黑色素细胞氧化应激，而白癜风患者黑色素细胞对氧化应激敏感性显著增高，皮损处超氧化物歧化酶水平升高、过氧化氢酶水平降低。单苯酮经酪氨酸酶代谢后可诱发氧化应激，是白癜风的重要环境触发因素。此外，白癜风发病年龄呈推迟趋势，提示环境暴露模式及人类行为的改变可能影响疾病发生。

1.2 微生物组、病毒感染与黑色素瘤的关联

白癜风患者存在皮肤及肠道菌群失调，皮损处厚壁菌门丰度增加，肠道菌群多样性与丰富度降低；抗生素对小鼠白癜风模型的作用具有差异性，微生物组与疾病的因果关系仍待明确。病毒感染是重要触发因素，单纯疱疹病毒（HSV）感染者白癜风风险为对照组1.7倍，巨细胞病毒抗体水平在患者中显著升高，TLR7激动剂咪喹莫特可直接诱导黑色素细胞凋亡并诱发白癜风。

白癜风与黑色素瘤存在密切关联：接受抗PD-1免疫治疗的转移性黑色素瘤患者白癜风发生率高达25%，且白癜风发生与肿瘤缓解、总生存期延长相关；特发性白癜风患者黑色素瘤及其他皮肤癌发生率显著降低，提示皮肤免疫监视水平升高，黑色素瘤相关性白癜风（MAV）发病年龄更晚，证实黑色素瘤可作为白癜风的诱发因素。

1.3 先天免疫激活的核心作用

特发性白癜风中，黑色素细胞及角质形成细胞的应激反应是先天免疫通路激活的始动环节。氧化应激可促使黑色素细胞释放线粒体DNA、活化cGAS-STING通路并分泌IL-1β、IL-18；化学应激源可激活黑色素细胞未折叠蛋白反应，诱导IL-6、IL-8分泌；角质形成细胞内MDA5激活可分泌CXCL10、CXCL16，上述细胞因子在白癜风患者皮损及血清中均呈高表达。

损伤相关分子模式（DAMP）在先天免疫激活中发挥关键作用，热休克蛋白70（HSP70）可促进树突状细胞（DC）成熟，其基因敲除可抑制小鼠白癜风发生，外源性补充则加速疾病进展；氧化应激还可诱导黑色素细胞释放HMGB1，进一步促进DC成熟。自然杀伤（NK）细胞及I型固有淋巴细胞（ILC1）可分泌IFNγ，增强黑色素细胞对CXCL10介导凋亡的敏感性，且患者皮肤及血液中NK细胞、ILC1数量显著增加，提示全皮肤先天免疫水平增高。

二、白癜风的自身免疫发病机制

2.1 CD8+ T细胞：黑色素细胞破坏的核心效应细胞

大量证据证实，黑色素细胞特异性CD8+ T细胞是白癜风发生发展的核心驱动因素。通过MHC I类四聚体染色可在患者血液及皮肤中检测到高频率针对黑色素细胞分化抗原（MDA，如Melan-A、酪氨酸酶、gp100）的CD8+ T细胞，此类细胞在皮损边缘高度富集，且表达穿孔素、颗粒酶及促自身反应性的NKG2D。

黑色素细胞丢失程度与皮损内CD8+ T细胞浸润数量直接相关，将患者皮损周边CD8+ T细胞过继转移至人皮肤移植小鼠模型，可直接引发黑色素细胞特异性杀伤，确立了CD8+ T细胞在疾病中的直接因果作用（图1）。

图1：白癜风易感因素与先天免疫激活

2.2 DC介导的T细胞初始活化与免疫耐受丢失

交叉提呈DC是启动黑色素细胞特异性CD8+ T细胞应答的关键，白癜风活动期皮损中CD11c+ DC比例显著高于稳定期及正常皮肤，Batf3基因敲除小鼠（缺乏常规I型DC）在特定模型中不发生白癜风，证实cDC1在T细胞初始活化中的必要性。

白癜风的发生与针对黑色素细胞的免疫耐受丢失密切相关：健康人体内亦存在高频率初始Melan-A特异性CD8+ T细胞，胸腺中枢耐受对不同MDA的诱导程度存在差异，仅部分解释耐受丢失；变构肽可增强与MHC I类分子的结合能力，打破对MDA的免疫耐受，酪氨酸酶多态性可通过影响蛋白折叠加速MHC提呈，触发自身免疫反应。此外，黑色素细胞抗原特异性TCR转基因小鼠（如Vitesse小鼠、gp100特异性TCR小鼠）成为研究白癜风的重要工具（图2）。

图2：小鼠白癜风模型

2.3 Treg细胞功能异常：外周耐受的关键缺陷

CD4+ FOXP3 +调节性T细胞（Treg）是维持自身抗原外周耐受的核心，白癜风患者外周血及皮损中Treg细胞比例显著降低，活动期患者降低更明显；即使Treg频率正常，其也呈现Th1样特征，抑制CD8+ T细胞增殖及细胞毒功能的能力受损，且皮损区CCL22表达降低导致Treg募集障碍。

小鼠模型证实，短暂清除CD4+ T细胞（含Treg）联合肿瘤切除可诱导70%小鼠发生白癜风，且该模型与人白癜风皮损具有相似的免疫特征，证实单纯Treg清除即可打破对野生型黑色素细胞抗原的耐受。Treg的皮肤趋化依赖CCR6，功能发挥依赖CCR5，上调皮损区CCL22可增加Treg浸润并逆转脱色，提示Treg的正常分化、迁移及功能是拮抗白癜风的关键。

2.4 辅助T细胞与抗体：次要作用而非核心机制

MHC II类等位基因与白癜风的相关性提示辅助T细胞可能参与发病，高亲和力TRP1特异性CD4+ T细胞可通过Fas-FasL通路杀伤黑色素细胞，但人白癜风皮损中CD8+ T细胞数量远超CD4+ T细胞，且清除CD4+ T细胞反而利于白癜风诱导，提示其非核心作用。

多数活动期患者血清中存在MDA自身抗体，单抗TA99可通过补体及Fc受体介导黑色素细胞杀伤，但脱色程度远弱于T细胞依赖模型。综上，尽管CD4+ T细胞及抗体可靶向黑色素细胞，但并非白癜风发病的核心机制。

三、白癜风中的细胞因子与趋化因子网络

3.1 IFNγ：疾病发生的核心细胞因子

白癜风是典型的IFNγ依赖性疾病，进展期患者皮肤存在特异性IFNγ信号特征，CD8+ T细胞是IFNγ的主要产生者。IFNγ可通过诱导黑色素细胞从表皮基底层迁移失稳，或通过CXCR3B介导凋亡直接杀伤黑色素细胞。

小鼠模型中，IFNγ受体敲除小鼠不发生白癜风，中和IFNγ可预防疾病发生；JAK1抑制剂可阻断IFNγ受体信号，抑制CD8+ T细胞皮肤浸润并预防脱色，靶向表皮的IFNγ双特异性抗体可诱导局部复色，明确了IFNγ作为治疗靶点的核心价值。

3.2 CXCR3-CXCL9/10/11轴：CD8+ T细胞的募集与定位

IFNγ可诱导角质形成细胞、成纤维细胞分泌CXCL9、CXCL10、CXCL11，通过CXCR3募集CD8+ T细胞。Cxcr3敲除小鼠的gp100特异性T细胞无法诱导白癜风，抗CXCR3抗体可逆转疾病并诱导毛囊周围复色。

CXCL9主要促进CD8+ T细胞皮肤募集，而CXCL10是T细胞表皮定位、活化及疾病发生的必需因子，二者在患者皮损中均呈高表达，是介导CD8+ T细胞浸润的关键通路。

3.3 角质形成细胞与成纤维细胞：非T细胞的关键调控作用

皮损中T细胞对IFNγ的应答微弱，角质形成细胞和成纤维细胞的旁分泌应答是疾病发生的必要条件。角质形成细胞特异性缺失IFNγ应答的小鼠，CD8+ T细胞募集及白癜风显著减轻，其产生的CXCL9、CXCL10是T细胞表皮浸润的主要来源；成纤维细胞是患者皮肤中IFNγ信号评分最高的细胞，其特异性敲除IFNγ受体可完全阻止小鼠白癜风发生，提示与角质形成细胞存在功能冗余。

皮肤不同区域成纤维细胞产生趋化因子的能力存在差异，或可解释非节段型白癜风的双侧对称分布；创伤愈合中成纤维细胞的活化可能触发皮损同形反应（图3）。

图3：IFNγ、角质形成细胞、成纤维细胞和CD8⁺T细胞在白癜风中的关键作用

3.4 IL-17与TNF：非疾病驱动性细胞因子

白癜风皮损CD8+ T细胞仅分泌IFNγ而不产生IL-17，与银屑病形成鲜明对比。TNF在皮损中水平升高，但抗TNF治疗效果微弱，且长期使用可增加白癜风发病风险，推测其可能通过打破细胞因子稳态诱发疾病，并非白癜风的核心调控因子。

四、CD8+ T细胞记忆与白癜风的持续和复发

4.1 组织驻留记忆T细胞（TRM）的核心作用

白癜风患者皮肤中MDA特异性CD8+ T细胞呈TRM表型（CD103+CD69+CD49a+），且在皮损及非皮损区均有分布，提示全皮肤记忆细胞定植；MAV患者皮肤存在高表达IFNG或TOX的TRM亚群，小鼠模型中TRM可遍布全皮肤并存在于引流淋巴结，介导长期抗黑色素瘤抵抗。

TRM的维持依赖皮肤局部微环境，其定位于毛囊附近淋巴样聚集体，通过CXCR6与DC表面的CXCL16结合维持存活，毛囊角质形成细胞分泌的IL-15、IL-7是TRM维持的关键细胞因子，且白发毛囊中TRM数量多于黑发毛囊，提示抗原清除可能促进TRM分化。

4.2 循环记忆与TRM的功能分工

CD8+ T细胞记忆在白癜风中持续存在且无功能耗竭，MAV患者的T细胞克隆型可存续长达9年，小鼠模型中针对MDA的CD8+ T细胞可长期分泌IFNγ。IL-15是记忆T细胞维持的关键，中和IL-15可清除TRM并诱导复色，长期治疗可同时清除循环记忆T细胞，实现疾病持久逆转。

循环记忆T细胞与TRM具有明确功能分工：循环记忆T细胞是疾病持续的必需因素，阻断其再循环可逆转白癜风；TRM则主要介导疾病播散与复发，CD103或CXCR6敲除可阻止白癜风超越原始皮损扩散，且JAK抑制剂治疗后疾病在原部位复发，推测TRM通过“感知-警报”功能募集循环记忆T细胞，其自身分泌的CXCL9、CXCL10进一步促进CD8+ T细胞表皮浸润（图4）。

图4：记忆性CD8⁺T细胞在白癜风中的关键作用

五、白癜风的临床治疗策略

5.1 促进黑色素细胞再生与复色

促复色策略的效果依赖毛囊内残留的黑色素细胞，窄谱UVB是临床一线疗法，其可通过诱导α-MSH释放，结合MC1R刺激黑色素细胞生成黑色素；α-MSH类似物阿法诺肽联合UVB光疗，可更早、更高比例促进复色，疗效优于单药。

Wnt/β-catenin通路激动剂可诱导人皮肤外植体复色，是潜在的促复色靶点；对于完全脱色患者，黑色素细胞移植、激光消融联合皮肤细胞喷雾移植等外科手段可实现持久复色，相关微创疗法正处于临床试验阶段。

5.2 靶向抑制CD8+ T细胞的活化与募集

MDA特异性CD8+ T细胞是免疫抑制治疗的核心靶点，钙调神经磷酸酶抑制剂局部应用可特异性抑制T细胞活化，是活动期皮损的常用药物；JAK抑制剂是目前最具前景的靶向药物，近日，外用JAK抑制剂磷酸芦可替尼乳膏正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗12岁及以上非节段型白癜风患者。可通过阻断IFNγ-CXCL9/10/11轴，抑制CD8+ T细胞皮肤浸润，显著改善皮损色素恢复。

其他JAK家族抑制剂（如JAK1/JAK3、JAK3/TEC抑制剂）单用或联合光疗的临床试验正在进行；针对NKG2D结合伴侣CD94的抗体，可阻断CD8+ T细胞对黑色素细胞的靶向杀伤，是潜在的新型治疗手段（详见表1）。

表1：正在进行和近期针对白癜风患者的临床试验

5.3 增强Treg细胞的外周耐受功能

增强Treg介导的免疫抑制是白癜风的重要治疗方向，雷帕霉素可通过抑制mTOR通路扩增Treg细胞，在小鼠模型中实现白癜风长期缓解，局部雷帕霉素治疗的临床试验正在开展；CD25靶向IL-2变体可选择性扩增Treg细胞，在健康受试者中证实有效，目前已进入白癜风患者的II期临床试验。此外，中和IL-15、靶向CD122等干预记忆T细胞的策略，也处于临床开发阶段。

六、结论

随着JAK抑制剂等批准药物的面市，白癜风的临床治疗进入了靶向免疫调控的新时代。过去四十年的研究已系统揭示了白癜风的免疫发病机制，明确了CD8+ T细胞、IFNγ-CXCR3轴及TRM在疾病发生、持续及复发中的核心作用，也证实了先天免疫激活、Treg功能异常的始动及调控作用。

未来研究的核心方向为开发高选择性的免疫干预策略，在阻断黑色素细胞破坏的同时避免广泛的免疫抑制；深入解析皮肤微环境中细胞间的相互作用，明确TRM的调控机制，有望为疾病复发提供新的干预靶点。此外，白癜风与黑色素瘤免疫治疗的交叉研究，不仅为白癜风提供了新的研究思路，也将反哺对CD8+ T细胞自身抗原耐受及记忆的基础认知，为自身免疫病与肿瘤免疫治疗的协同发展提供助力。

参考文献：

[1]Turk MJ, Huang YH. The immunology of vitiligo. Nat Rev Immunol. Published online January 2, 2026. doi:10.1038/s41577-025-01249-z

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