Syril Keena T. Que, MD,a Fiona O. Zwald, MD,b and Chrysalyne D.Schmults, MD, MSCEa Boston, Massachusetts, and Washington, District of Columbia
主题负责人：冉玉平 四川大学华西医院
审校：陈浩 中国医学科学院皮肤病研究所
翻译：孙景英 安徽医科大学第一附属医院
尽管大部分皮肤
关于高危型
1. 我的患者是高危型cSCC吗？
目前没有统一的高危型皮肤鳞癌（cSCC）的定义。cSCC分期系统中的风险因素（详见本连载医学教育系列文章的第一篇）可以作为甄别高危型患者的指南。在布列根和妇女医院（BWH）和美国癌症联合委员会的第八版（AJCC-8）分期系统中，T1期均是低危型，BWH的分期中T2a期也属于低危型，但T2b和T3期发生淋巴结转移的风险超过20%。AJCC-8中没有评估T2，T3和T4的转移风险。
患者免疫状态、淋巴血管受累、病变发生在瘢痕或慢性炎症性疾病基础上和治疗史（如，原发性vs复发性cSCC）等危险因素并没有列入2个分期系统，但这些因素与临床风险评估具有相关性。
2. 伴淋巴结肿大的cSCC患者下一步诊疗方案是什么？
高危型cSCC的诊断需要对病变部位和区域淋巴结进行视诊和触诊。如果患者存在可触及的肿大淋巴结，可以进一步行超声引导下的细针穿刺或活检来明确性质。据报道，超声引导下的细针抽吸活检的敏感性为80%、特异性为98%1。无论有没有进行辅助性放治疗，阳性结果的细针穿刺或组织活检往往都会促进邻近的淋巴结肿大。
3. 没有明显淋巴结肿大的患者，如何进行淋巴结分期？
BWH分期系统中，T2b期患者发生淋巴结转移的风险是21%-30%，T3期是50%-67%2,3。由于不能明确判断哪些患者需要进行淋巴结分期，因此可能BWH分期系统中T2b期患者发生淋巴结转移的风险要远高于T2b期的黑素瘤患者，后者约10%的患者需要进行前哨淋巴结活检（SLNB）4。从这个角度看，我们建议对于AJCC-8以及BWH分期系统中的T2b和T3期患者进行影像学下的淋巴结分期。问题4将讨论影像学检查，而问题5讨论前哨淋巴结活检。
4. 哪些影像学检查可以辅助发现亚临床的淋巴结转移？
影像学对于高分期cSCC的诊疗非常有用，约33%BWH分期中T2b/T3期的患者的诊疗方案因此会发生改变5。没有进行影像学检查的患者通常是发生淋巴结转移、局部复发以及死亡的高危人群。电子计算机断层扫描（CT）常用于骨骼和淋巴结的评估，而核磁共振扫描（MRI）则在软组织和神经系统的检查中更具优势6。正电子发射/CT增加了淋巴结检查的敏感性，但其费用昂贵，而且不能改变大部分（77%）头颈部cSCC合并局部淋巴结转移患者的诊断7。我们在临床实践中发现，对高分期cSCC (BWH中 T2b和T3期)的患者进行引流淋巴结池CT扫描时，超过20%的患者合并淋巴结转移。
在欧洲，超声是高危型cSCC淋巴结分期最常用的方法8。Breuninger等9建议肿瘤厚度超过2mm时，用超声检查淋巴结，用CT或MRI则用于侵袭性或者破坏性的肿瘤患者的淋巴结检查。对于头颈部SCC的淋巴结外播散的检查，超声不但花费低，而且具有可与MRI相比拟的准确性和特异性。在美国，对于cSCC淋巴结的分期，超声不如CT和MRI应用广泛。超声用于病理性淋巴结检测的准确性与操作者的技术有关。MacFarlane6和Humphreys10等人对影像学在该方面的应用做出了更加深入的阐述。
5. cSCC中前哨淋巴结活检（SLNBs）的意义是什么？
影像学检查引流淋巴结时，如果发现大于或等于1cm的淋巴结超过1个，则认为是病理性的，但该方法对于更小的病灶检查时并不准确。SLNB的意义是早期发现显微镜下的淋巴结转移，以期提高患者生存率，或促进对疾病积极处理。
SLNB在cSCC具有高敏感性和阴性预测价值（敏感性79%，阴性预测值96%），在检测隐匿性淋巴结转移等方面要比CT和MRI更敏感11,12。根据一项报道，在经过PET/CT、超声检查为阴性的cSCC患者中，7%的患者经过SLNB可以发现隐匿性微转移灶13。一篇关于SLNB在cSCC患者中应用的系统综述提及，SLNB的总体阳性率约为14%（32/231），其中假阴性率为5%。
SLNB对于黑素瘤或者
我们目前知道的是，超过85%的BWH分期中的T2b/T3期cSCC患者死于未控制的局部淋巴结转移（而不是远处转移）15。因此对淋巴结受累早期诊断和早期清扫对于预后意义重大。对于未治疗的淋巴结转移的cSCC患者，五年生存率大约在26%-30%之间。但是如果进行早期干预，对于仅有一个淋巴结受累和无结外转移的患者来说，五年生存率将达到70%至75%18。BWH分期中的T2b和T2a患者间，SLNB阳性率存在显著统计学差异。（29% vs.7%, P=0.02）3
SLNB副作用是较低的，主要风险包括对染料的过敏反应，
6. 哪些cSCC患者需要辅助放射治疗（ART）？
同样，这个问题的答案是不明确的。目前并没有针对ART在cSCC中的运用价值的直接研究。但是，当无法确定手术边界或者局部复发的风险很高时，可以考虑局部ART（例如单个肿瘤细胞超切缘扩散、淋巴管及血管受累、途中转移或者粗大神经受累[≧0.1mm]）。
对于需要淋巴结清扫的局部肿瘤，引流淋巴结区的ART可以提高预后，尤其是当多个淋巴结受累并且结外受累时19,20。单个小淋巴结受累（体积≦3cm）并且没有结外受累时（AJCC-8分期中N1期），局部复发和死亡风险较低，可以只做淋巴结清扫21。对于腮腺转移的cSCC患者，ART结合腮腺浅层切除术优于单纯腮腺浅层切除术，而次于腮腺深层切除术22。
7. 高分期cSCC患者，术后需要进行辅助性化疗吗？
有关辅助性化疗的临床试验非常少，而且实验结果并不理想。但是对于合并淋巴结或者远处转移的Ⅲ期和Ⅳ期cSCC患者而言，和只进行辅助性放疗相比，辅助性化疗无复发的生存率更高23。
美国FDA没有批准用于治疗cSCC的药物。化疗制剂、靶向治疗和免疫调节药物目前并没有被临床认可。以往最常用来治疗cSCC的药物是5-FU/
8. 晚期cSCC患者需要进行靶向和免疫治疗吗？
靶向和免疫疗法现在一般运用于不能切除并且不能接受放射治疗的患者，以及出现远处转移的患者。
表皮生长因子受体抑制剂。超过90%cSCC患者肿瘤细胞表面表达表皮生长因子受体（EGFR），EGFR通过Ras-Raf蛋白激酶通路来调控细胞周期、增殖、血管生成和转移30。2006年FDA批准EGFR抑制剂
O’Bryan等人将有淋巴脉管、周围神经受累；腮腺、眶周、软骨或骨受累、途中转移、局部或远处转移的cSCC通常定义为高危型cSCC，并对西妥昔单抗在其治疗中的应用进行研究，随访中位时间为2.5年，发现西妥昔单抗能够阻止疾病进展。在27位高危型cSCC中，有6人接受了外科切除与西妥昔单抗，3人（50%）完全缓解，2人（33%）疾病进展，1人（14%）由于无法耐受输液而无法评估。另一项二期临床试验显示，36位未接受外科治疗而仅接受≥6周的西妥昔单抗治疗的患者，客观缓解率在25%（3%为完全缓解，22%为部分缓解），42%的患者疾病稳定。虽然超过半数的患者对EGFR治疗有反应，但是长期缓解并不多见。
西妥昔单抗具有很好的耐受性，但也有一些潜在的副作用，如疲劳、不适、周围神经病变、头疼、脱屑、
抗程序性细胞凋亡蛋白1抑制剂。免疫系统在肿瘤监视中发挥重要作用，已经证实许多cSCC的患者存在免疫抑制状态。程序性细胞凋亡蛋白1(PD-1)受体是T细胞上的一种I型跨膜蛋白，当与其配体（PD-L1/L2）结合后促使T细胞失活33。PD-1抑制剂能够提高免疫监视，帮助控制恶性细胞增殖。目前PD-1抑制剂的已经尝试用于黑素瘤、
在一项病例研究中38，5例无法切除的cSCC或者基底鳞状细胞癌的患者接受了纳武单抗或者派姆单抗的治疗。治疗3个月内，2例患者部分缓解而3例患者病情稳定，无病情进展时间最长达到7个月。其中1例患者曾进行过肝脏移植，1例患者为HIV阳性但病毒载量较低。所有患者没有出现明显的药物毒性或者不良反应。另一组病例研究中呈现出类似的结果，1例完全缓解，4例部分缓解，无疾病进展时间最长达到21个月。唯一的副作用为疲劳，这在6位患者中有5人出现39。Regeneron的PD-1的I期临床试验表明对于不能切除的晚期或者转移性cSCC患者，PD-1抑制剂的总体有效率是52%，疾病控制率是70%。治疗完全可以耐受，最常见的不良反应是疲劳（19.2%）40。目前正在进行II期实验41。
免疫治疗和检查点抑制治疗对于晚期和不能切除的cSCC有确切的疗效，但用于有器官移植病史的患者必须非常小心。在两篇案例报道中，肾移植的患者在接受PD-1抑制剂后会出现急性抗体介导的排斥反应。但是另一篇报道则指出，通过预先每天口服40毫克
表Ⅰ总结了高危型cSCC患者的处理策略。
9. 如果我的患者确诊为高危型cSCC，我需要多久对他/她进行一次随访？
建议密切随访，因为大于75%的患者在确诊后的2年内复发2,15。低级别cSCC患者诊断后的几年内建议每6个月复诊一次。而高级别（BWH分级中T2b期）患者应每4个月复查皮肤和淋巴结。对于复发风险较高的患者，治疗后2年内应每6个月复查影像学检查。（神经侵犯的患者采用MRI，淋巴结转移的患者采用CT）。
10. 对于具有进展风险的cSCC患者，需要选择哪些化学预防措施？
多发性cSCCs（病变超过10处）的患者发生淋巴结受累（26%）的风险很高，主要是由于最终会发展成高级别的肿瘤45。对于
外用化疗药物局部治疗。对于区域性癌变（广泛日光角化病/原位cSCC）的患者，可以考虑局部外用5-FU，
对于四肢的局部病变，5-FU可以每周封包治疗，封包材料通常由锌浸纱布所组成，并且其完整性能够保持一周。这些含5-FU的纱布每周换一次，使用一个月。另外，患者也可以连续4周在早晨和晚上睡觉时应用5-FU，可以通过保鲜膜来过夜封包治疗以促进药物吸收。在开始治疗之前，应该在局麻下使用刀片和挖勺去除痂皮，以保证药物的充分渗透。
关于局部维甲酸类药物治疗的效果仍具有争议。部分研究表明局部单独应用
光动力治疗. 光动力治疗（PDT）使用5-氨基酮戊酸（5-ALA）或者甲基化氨基酮戊酸作为光敏剂，并与增殖细胞（如AKs或者原位cSCC中的细胞）相结合。然后使用非相干光照射1-3小时后产生的活性氧诱导吸收光敏剂的增殖细胞凋亡51。
在美国，使用5-ALA进行光动力治疗并且通过蓝光激活照射1000s（16分40秒）是2001年FDA批准的治疗AKs的方案。这种类型的光动力治疗可以在室内进行。一些医生建议使用红光PDT（欧洲更普遍），尤其是在治疗原位cSCC时，因为红光波长更长穿透更深52。
最近出现了日光PDT，它能够代替传统的PDT但痛苦更小53-55。我们在临床上，会建议患者涂抹5-ALA后60分钟内到阴凉处静坐2.5小时。然后用肥皂水洗掉5-ALA。在接下来48小时内，患者穿上防晒衣（如帽子、长袖衫和裤子等），然后对暴露处给予锌/钛为主的防晒霜。
PDT可以作为浅表皮肤肿瘤的最终治疗方案。5-ALA治疗后12个月的总体有效率明显高于局部应用5-FU（82% vs 48%, P = 0.006），但不如外科手术彻底56。患者进行PDT时需要密切随访。有研究表明，对未完全切除的13例原位cSCC患者，PDT作为辅助治疗后12个月内没有出现复发57。
PDT可以只做1次，也可以治疗1-4周后重复一次。PDT的副作用有日晒样反应，如红斑、脱皮和不适，大概持续1-2周。
口服维甲酸类药物：维甲酸类药物是天然或者合成的
研究发现口服维甲酸类药物能够降低着色性干皮病60,61和器官移植患者62,63发生角质形成细胞肿瘤的可能。我们给予口服维甲酸类药物治疗的指征包括2-3年内发生5处cSCCs皮损，光损害部位存在单发BWH分期中T2b/T3期肿瘤，或者应用5-FU/PDT没有得到良好控制的局部肿瘤。
我们建议口服
澳大利亚一项随机试验证实了口服烟酰胺预防角质形成细胞肿瘤的疗效68。该实验共纳入386例免疫功能正常的受试者，每个人近5年均有超过两处角质形成细胞肿瘤的病史，受试者给予每日两次500mg烟酰胺或安慰剂，时间为12个月。一年后，烟酰胺组新发cSCC的人数下降了30%，AKs组下降了13%。该机构同样在肾移植受者中进行了一项类似的随机试验，虽然该实验并不能评估药物对cSCC的发生是否有影响，但是能够证实没有副作用。
患者购买烟酰胺时需要注意不要买成了烟酰酸/烟酸，因为后者有副作用（如潮红）。烟酰胺的副作用很小，但大剂量（>3g/天）可以造成
11. 哪些化学预防措施可以在肿瘤科或器官移植科医师的协助下进行？
对于器官移植受者，如果皮肤科医师担心皮肤肿瘤的形成会对患者的健康造影响时，器官移植团队可以考虑通过减少免疫抑制剂的数目或者采用雷帕霉素代替其他免疫抑制剂的方法来减少鳞状细胞癌发生的机会。肿瘤科医师通常建议采用卡培西滨来治疗晚期cSCC。
卡培西滨：卡培西滨是一种口服前体药物，能在肿瘤组织中转化成活性5-FU从而发挥作用，相比静脉注射，口服毒性较小。口服卡培西滨可以与IFN-α皮下注射联合治疗晚期cSCC71。卡培西滨也可以控制散型AKs，原位和侵袭性cSCC72。二氢嘧啶脱氢酶缺陷病是一种非常罕见的疾病，这类患者不能代谢卡培西滨，会导致严重的
雷帕霉素：雷帕霉素是一种大环内酯类药物，可以通过抑制哺乳动物的相关靶点来抑制肿瘤细胞的增生和增殖74。肾移植受试者初次接受雷帕霉素治疗75或者使用钙调神经磷酸酶治疗的患者更换成雷帕霉素治疗时76,77，皮肤肿瘤的发病率会降低。另外，对于已经有皮肤肿瘤的移植的患者，雷帕霉素可以降低后续皮肤肿瘤的发生率78，且不会增加总体死亡率。但只有一例回顾性试验显示在雷帕霉素治疗组中，cSCC的高发病率不明显。
雷帕霉素治疗的副作用包括骨髓抑制和高脂血症，感染风险增加、外周水肿、
表Ⅲ总结了口服和系统使用的化学预防剂。表Ⅳ总结了当前治疗cSCC的指南和共识。
总之，尽管大部分cSCCs肿瘤边缘已经切净，但BWH分期中的T2b/T3期患者应警惕淋巴结转移的风险。作为该研究的延伸，我们将会继续针对高级别cSCC给予相关的建议指南。有关淋巴结转移和辅助治疗的临床研究必定有助于未来cSCC的诊疗。
参考文献略。
来源:J Am Acad Dermatol 2018；78:249-261
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