2.5环孢素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和硫唑嘌呤

虽然这些药物具有免疫抑制作用，但他们不存在相应副作用，可用于治疗斑秃。此前，完成全血细胞计数和肝功能试验后，无论单独给药或联合系统性类固醇治疗，硫唑嘌呤每天给药2-2.5 mg/kg，环孢素每天给药2次，每次125 mg，甲氨蝶呤每周给药15–25 mg，而柳氮磺胺吡啶给药500–1500 mg，每天2次。环孢素治疗与高血压、肾功能不全和复发率高有关；甲氨蝶呤治疗与转氨酶升高、持续恶心和淋巴细胞减少有关；柳氮磺胺吡啶治疗与胃肠道不适、头晕和头痛有关。此外，儿童斑秃患者采用甲氨蝶呤治疗复发率高，而采用柳氮磺胺吡啶治疗疗效降低。因此不推荐此类系统性免疫抑制剂治疗。

2.6肿瘤坏死因子抑制剂

TNF激动剂曾被用于治疗相关自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎和Crohn病。事实上，TNF抑制剂已被证明既可诱导AA/症状恶化，也可成功治疗这些症状。TNF抑制剂被认为可调节IFN的产生（其与斑秃和自身免疫性疾病有关）。这些相互矛盾的结果被认为是个体遗传导致TNF水平改变的结果。此外，已报道采用TNF抑制剂治疗后出现葡萄球菌感染和病毒性脑膜炎，且治疗中止后疾病完全复发。

3斑秃的创新疗法

3.1Janus激酶(JAK)抑制剂

目前Janus激酶（JAK）抑制剂包括托法替尼与鲁索替尼，分别通过JAK 1/3和1/2通路阻碍信号传导。在卵泡细胞中，JAK 1/2通路通过与T细胞释放的IFN-γ结合被激活，导致IL- 15累积。随后分泌IL-15，并激活T细胞JAK 1/3通路。JAK 1/3的激活进一步刺激IFN-γ累积，形成正反馈循环。IFN-γ的促炎作用可能促进免疫赦免消失，导致特征性非瘢痕脱发。JAK抑制剂被认为可中断循环，允许重建免疫赦免（图1）。

图1，JAK抑制剂阻断T细胞和滤泡上皮细胞之间的正反馈回路，这些细胞被认为可诱发斑秃免疫反应。IFN-γ-干扰素、IL-白细胞介素、JAK -Janus激酶。

此外，在小鼠模型中，系统性给药托法替尼与鲁索替尼可有效预防斑秃发展。同时，在小鼠模型中，系统性给药托法替尼可改善已有疾病，且局部托法替尼或鲁索替尼治疗效果类似。临床病例研究也显示出同样结果。3例中度至重度斑秃患者系统性给药鲁索替尼毛发再生。在细胞水平上，观察到毛囊周围T细胞浸润和皮肤炎症减少。第四例确诊为AU患者采用鲁索替尼治疗血小板增多症，发现患者毛发再生。同样，在两项独立的临床研究中，三例AU患者系统性给药托法替尼后，毛发再生。因此，JAK抑制剂具有治疗斑秃的潜在能力。目前两项开放标签试验可证实这些结果。

虽然上述AA病例中未观察到严重副作用，但先前提到的问题包括采用托法替尼治疗出现感染率增加、贫血、中性粒细胞减少、头痛、轻度恶心，采用鲁索替尼治疗出现中度至重度血小板减少、贫血和鲁索替尼戒断综合征。但不管怎样，两种药物都得到FDA批准：鲁索替尼用于治疗骨髓纤维化，托法替尼用于治疗类风湿性关节炎。

两治疗方案之间的区别是，由于JAK3明显的造血细胞表达，托法替尼专门靶向免疫系统。相比之下，鲁索替尼的普遍表达阻断了免疫信号通路，同时具有更广谱的影响，如造血信号，这可引发贫血和血小板减少。

3.2富血小板血浆疗法

富血小板血浆（PRP）疗法是一种浓缩血小板的自体血浆制剂，已作为牙科、外科、整形外科、皮肤科和美学等各个领域的创新疗法。当PRP被激活时，血小板颗粒中包含的生长因子被释放。已证明这些生长因子可刺激毛囊内血管的生成、增殖和分化，从而导致生长期持续时间增加，并促进毛发生长。此外，PRP被认为是一种有效的抗炎剂，能够限制局部组织炎症。特别是众所周知PRP生长因子是一种免疫抑制剂，可转化生长因子（TGF）β，因此猜测其参与了毛囊免疫赦免的恢复（图2）。

图2，据认为活化血小板释放的生长因子，通过增加抗凋亡因子蛋白激酶B（AKt）和Bcl-2诱导细胞存活，通过增加激活细胞外信号调节激酶（ERK）诱导细胞增殖。

在一项45例患者参与的随机试验中，PRP治疗1-3年后斑块型斑秃复发，但与曲安奈德治疗组或安慰剂组相比，PRP治疗使毛发生长和细胞增殖（尽管目前其是斑块型斑秃的治疗选择）增加。同时，毛发营养不良、灼烧感、瘙痒觉减少。首次治疗12个月后，60%的患者完全缓解。

有人推荐，PRP用于治疗轻度斑秃病例。一项研究证实其在慢性病例中（＞2年）的疗效有限。与之相反，一项前瞻性研究报道了PRP成功治愈20例慢性斑秃患者（＞2年）。采用PRP治疗6个月以上，并在1年后进行评估。仅报道1例患者复发，表明了其有效性。迄今为止，副作用轻微至可忽略不计，未报道出现不良反应。

3.3阿巴西普

阿巴西普是一种免疫调节剂， FDA批准其用于治疗类风湿关节炎。目前正在通过一项II期临床试验研究其治疗斑秃的疗效，该试验预计于2016年7月完成，但截至撰写本文时尚未发布任何研究成果。采用阿巴西普治疗可降低促炎性细胞因子的累积，包括TNF-α和IFN-γ。据认为，阿巴西普的作用机制为通过与CD80和CD86受体的联合抑制T细胞活性（图3）。

图3，阿巴西普与抗原呈递细胞上CD80／86分子结合，阻断与T细胞受体的结合，从而抑制T细胞的激活。

3.4308 nm准分子激光治疗

准分子激光治疗是采用波长308 nm的紫外线（UVB）光诱导T细胞凋亡，且曾报道用它治疗银屑病、白癜风、蕈样肉芽肿、特应性皮炎、扁平苔藓和结节性痒疹。有证据表明，激光可有效治疗斑秃；但仍需要其长期治疗的疗效数据。此外，激光治疗费用高可能限制其使用。不良反应包括烧伤、持续性红斑和疼痛。

3.5低剂量白介素-2

调节性T细胞的缺乏有助于AA的发展。有证据表明低剂量IL-2可促进这些免疫抑制性调节细胞的募集，且未来会是对先前疗法无反应患者的治疗选择。在一项临床试验中，5例AU患者采用皮下注射低剂量IL-2治疗6个月后，4例患者出现局部再生。不良反应为轻到中度不良反应，有报道在局部注射部位出现乏力、关节痛、荨麻疹。

3.6他汀类药物：辛伐他汀/ 依折麦布

辛伐他汀联合依折麦布成功治疗了一例AT和AU病例。此外，一项前瞻性研究（N = 19）报道称，70%以上的受试者联合治疗24周后，毛发再生率为20%以上。据报道，联合治疗无副作用，但治疗结束后大多数患者复发。

据认为，辛伐他汀通过下调白细胞和内皮细胞上的粘附分子来抑制毛囊免疫赦免的消失。辛伐他汀也可阻断主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的表达，而依折麦布被认为具有额外的免疫调节和抗炎作用。

3.7阿普斯特

阿普斯特是一种口服小分子磷酸二酯酶4抑制药，防止IFN-γ的产生并导致MHC II类表达的降低。鉴于阿普斯特抗炎特性和FDA批准其用于治疗其他自身免疫疾病，包括斑块型银屑病和银屑病关节炎，进一步研究其在AA小鼠模型中的疗效。研究结果表明，阿普斯特治疗可预防免疫赦免的消失和斑秃发作。阿普斯特诱导已确诊斑秃患者毛发再生的能力尚未确定。使用阿普斯特治疗进一步的优势包括安全性高。

4结论

虽然治疗斑秃有多种选择，但仍然缺乏关于其疗效的有力证据。对于采用传统治疗的许多患者来说，治疗通常不成功或易复发。新的研究方向，无论是免疫抑制剂还是自体注射，都可能改善预后。有趣的是，最有利的治疗选择取决于个体遗传学。显然，基础研究的增加和引发斑秃根本原因的新发现促进了临床试验进展。

由MediCool医库软件王盼编译，上海市皮肤病医院陈裕充博士审核

原文来自： Am J Clin Dermatol (2017) 18:67–75.

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