2025 ELCC | 杨衿记教授：聚焦EGFR突变合并PD-L1高表达，三代EGFR-TKI联合化疗或将开辟一线精准治疗新路径_2025 ELCC_杨衿记教授

2025 ELCC | 杨衿记教授：聚焦EGFR突变合并PD-L1高表达，三代EGFR-TKI联合化疗或将开辟一线精准治疗新路径

2025-04-02

关键词： 2025 ELCC 杨衿记教授

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前言

2025 欧洲肺癌大会（ELCC）于中欧时间3月26-29日在法国巴黎盛大召开，作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，2025 ELCC呈现了丰富的前沿研究成果与高质量学术报告。其中，一项评估三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）合并程序性死亡受体配体1（PD-L1）高表达（≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效和安全性的回顾性研究正式公布^[1]，为EGFR突变合并PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者提供了靶化联合的一线治疗新选择。医脉通特邀广东省人民医院杨衿记教授点评该研究结果，探讨EGFR-TKI联合治疗策略的应用价值和未来发展趋势。

三代EGFR-TKI联合化疗优化EGFR突变合并PD-L1高表达患者的一线治疗选择

随着分子生物学技术的飞速发展，基因检测指导下的分子靶向治疗已成为晚期NSCLC的标准诊疗模式。尤其是二十年间EGFR-TKI的迭代更新堪称精准治疗的典范，三代EGFR-TKI已成EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的一线标准治疗^[2]。然而，临床实践中仍存在亟待突破的瓶颈——肿瘤异质性导致的疗效应答差异。例如对于L858R突变、合并脑转移以及高肿瘤负荷等不良预后因素的患者，EGFR-TKI单药的疗效仍有提升空间。既往研究提示，EGFR突变合并PD-L1≥50%的NSCLC患者接受第三代EGFR-TKI的疗效劣于PD-L1低表达或阴性患者^[3-4]。为探索EGFR突变合并PD-L1≥50%患者的更优治疗策略，本研究聚焦于奥希替尼联合培美曲塞/卡铂在EGFR突变（Ex19del/L858R）合并PD-L1≥50%的晚期NSCLC中的一线治疗价值。

本研究回顾性分析了2022年1月1日至2024年9月25日广东省人民医院收治的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的病历。所有患者接受奥希替尼单药或奥希替尼联合培美曲塞/卡铂一线治疗。研究评估了纳入患者的中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。此外，广东省人民医院杨衿记教授课题组已成功建立了患者来源的类器官（PDO）技术平台，并在大规模真实世界研究中证实，基于肺癌类器官模型的药物敏感性试验（LDO-DST）可有效预测晚期肺癌患者抗肿瘤治疗的疗效^[5]。基于此技术积累，本研究进一步利用PDO模型进行体外药物反应分析。

研究共纳入126例患者，其中15.1%（n=19）为PD-L1高表达组（肿瘤比例评分[TPS]≥50%），31.0%（n=39）为PD-L1低表达组（1%≤TPS<50%），53.9%（n=68）为PD-L1阴性组（TPS<1%）。截至2024年12月16日，中位随访时间为16.6个月（95%CI：13.9-19.3），分别有98例和28例患者接受奥希替尼单药和奥希替尼联合治疗。结果显示，单药治疗组中，PD-L1高表达组、PD-L1低表达组和PD-L1阴性组的中位PFS分别为4.3个月（95%CI：3.5-5.2）、18.1个月（95%CI：13.2-23.1）和15.6个月（95%CI：9.9-21.2）（图1）。

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图1. 奥希替尼单药治疗组PFS分析

另外，奥希替尼联合治疗组的中位PFS尚未成熟。在PD-L1高表达组中，奥希替尼联合治疗较单药治疗显示出更强的抗肿瘤活性，两组ORR分别为66.7%和38.5%（图2）。

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图2. 奥希替尼联合治疗组ORR

PDOs体外试验显示，联合治疗组的IC50值更低（单药治疗组vs联合治疗组：1.11 vs 0.12），进一步支持EGFR-TKI联合治疗在EGFR突变合并PD-L1高表达患者中的潜在获益（图3）。

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图3. PD-L1高表达组PDOs剂量-效应曲线

总体而言，PD-L1高表达可能是三代EGFR-TKI疗效不佳的预测性生物标志物，奥希替尼联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）合并PD-L1高表达的晚期NSCLC患者或可达到更佳的疾病缓解。本研究也存在一定的局限性，由于回顾性研究设计可能存在偏倚、样本量与随访时间不足等，仍需在前瞻性、多中心、大样本研究进一步验证该方案的长期疗效。

专家点评

EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因变异，在亚洲人群中突变率高达51%^[6]。三代EGFR-TKI已成为EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC的一线标准治疗，但并非所有EGFR突变患者都能从TKI单药治疗中取得一致的获益。细分EGFR突变合并PD-L1高表达人群，是对驱动基因分类的EGFR突变NSCLC群体的进一步精准筛选。然而，目前临床实践中PD-L1检测并未作为EGFR突变患者的常规检测，导致既往这类患者的治疗需求未被充分识别。PD-L1高表达与EGFR-TKI的原发性耐药相关，这类患者接受EGFR-TKI单药治疗的ORR和PFS显著低于PD-L1低表达或阴性患者，预后往往较差^[7-8]。针对EGFR突变晚期NSCLC患者，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》和《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2025.V3）》均提示：尽管部分患者PD-L1表达水平较高，但免疫单药治疗效果欠佳，一线靶向治疗的地位不可动摇^[2,9]。EGFR-TKI联合免疫治疗的探索亦未能取得成功，不仅未产生协同作用，反而诱发了严重的不良反应^[10]。在此背景下，如何优化EGFR突变合并PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的治疗策略已成为当前临床亟待突破的重要课题。

近年来，一线EGFR-TKI联合治疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中崭露头角。FLAURA2研究探索了奥希替尼联合铂类/培美曲塞后使用奥希替尼联合培美曲塞维持治疗或奥希替尼单药在既往未经治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效与安全性^[11]，其主要终点结果显示，奥希替尼联合化疗一线治疗可显著延长中位PFS约9个月（HR=0.62，95%CI 0.48-0.80，P=0.0002）。基于FLAURA2研究结果，奥希替尼联合含铂化疗获FDA和NMPA批准EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一线治疗适应症，并被纳入国家医保目录，大大提高了治疗的可及性。随着EGFR-TKI联合治疗方案逐渐应用于临床实践，EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗策略也在向更加精准化的方向进阶。FLAURA2研究显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗治疗脑转移和L858R突变NSCLC患者中位PFS均提升约11个月，提示联合方案可能为预后较差的患者带来更佳的临床获益^[11]。2024 WCLC大会公布的FLAURA2研究肿瘤负荷亚组的事后分析同样显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗显著改善基线高肿瘤负荷患者的中位PFS（24.9 vs 16.4个月，HR=0.57，95% CI 0.43-0.77），并在多个预后不佳的亚组中呈现出一致的获益趋势^[12]。遗憾的是，FLAURA2研究没有探索EGFR突变合并PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者一线奥希替尼联合化疗治疗的疗效与生存数据。此外，其他三代EGFR-TKI联合化疗的大型III期临床研究也已展开探索。AENEAS2、ACROSS1和ACROSS2这三项研究分别评估了一线阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药在EGFR突变（Ex19del/L858R）、在EGFR突变（Ex19del/L858R）合并非EGFR突变和在EGFR突变（Ex19del/L858R）合并抑癌基因突变的局部晚期或转移NSCLC患者中的疗效^[14-16]，未来其研究结果的公布有助于进一步明确EGFR-TKI联合化疗方案的治疗地位，然而，这三项研究在研究设计上均未将PD-L1表达水平作为预设分层因素，EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR突变合并PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的疗效仍存不确定性。

本次ELCC大会公布的这项小样本量回顾性研究为该领域补充了关键证据，并进一步明确了奥希替尼联合化疗方案在预后不佳的患者中的应用价值。不仅再次证实了PD-L1高表达可能是EGFR-TKI三代单药靶向治疗的不良预后因素，且与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗在EGFR突变合并PD-L1高表达的NSCLC患者中展现出更强的抗肿瘤活性，实现了ORR的提升（38.5% vs 66.7%）。以上结果为该类人群治疗策略的优化提供了重要线索，支持了奥希替尼联合化疗方案在EGFR突变晚期NSCLC，尤其在是PD-L1高表达患者（约占所有EGFR敏感突变患者的11%）中的应用价值^[13]，提示临床在面对EGFR突变合并PD-L1高表达患者时，可优先考虑EGFR-TKI联合化疗策略，以获得更佳的疾病控制和疗效获益。随着精准医学“精益求精”理念的不断发展，PD-L1表达水平可能成为EGFR突变NSCLC患者治疗决策的重要参考指标，推动建立EGFR突变患者的PD-L1常规检测机制。此外，PDO作为肺癌的体外模型，其药敏试验有望成为指导晚期肺癌精准治疗的重要工具。未来，整合多种生物标志物进一步细化患者分层并探索更优的治疗策略，有望共同推进EGFR突变晚期NSCLC个体化治疗策略的升级，为患者提供更精准、高效的治疗选择，实现更佳的生存获益。

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声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批码：CN-157310

有效期: 2025-06-30

参考文献

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