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在2015年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS 2015）上公布的两项 Ⅰb 期研究显示，ONT-380 联用 T-DM1 治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌患者表现出早期疗效，其中包括对于脑部转移灶的疗效。这两项研究的作者对相关问题进行了介绍。医脉通报道。

据两项 Ⅰb 期研究显示，口服 HER2 抑制剂 ONT-380 和 T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）联用方案治疗存在/不存在脑转移的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者显示出临床活性的早期证据。

这项公布在 SABCS 2015 上的剂量爬坡研究中，患者接受了 ONT-380 联用每三周 3.6mg/kg 的 T-DM1 治疗。结果显示，在入组的51位患者中，最大耐受剂量为一天两次 300mg ONT-380，14%患者出现剂量限制性毒性，包括转氨酶增高（AST/ALT）。1/2级不良事件包括恶心及腹泻。在 350mg 剂量下，43%患者出现剂量限制性毒性，包括3级恶心、过敏反应及乏力。

在43位无论剂量的可评估患者中，最佳全身缓解的33位患者里，11例部分缓解，16例疾病稳定，6例疾病进展，临床获益率达到58%。

同样在大会上报告的该研究的二次研究中，特定的考察了脑转移患者（n=24）接受 ONT-380 联用T-DM1或曲妥珠单抗或卡培他滨+曲妥珠单抗的疗效。14例接受联用方案的患者中，1例完全缓解，4例部分缓解（2例联用 T-DM1，1例联用曲妥珠单抗+卡培他滨，1例联用卡培他滨），9例疾病稳定（T-DM1，5例；曲妥珠单抗，3例；曲妥珠单抗+卡培他滨，1例）。

上述研究结果显示，ONT-380 联用 T-DM1 治疗脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者具有早期临床活性。

这两项研究的作者，Sarah Cannon 研究院乳腺癌和妇科肿瘤研究组主任 Erika P. Hamilton 博士同时也对研究相关的一些问题进行了介绍。

关于 ONT-380

ONT-380 是一种特异性 HER2 阻断剂。大多数口服 HER2 抑制剂仅阻断 HER2，但同样还有一些是针对 EGFR 的。通常来讲，针对 EGFR 的抑制剂毒性较大。此外，ONT-380 可以通过血脑屏障，而众所周知，脑转移是 HER2 阳性患者需要面临的重要问题——高达50%的 HER2 阳性患者最终存在脑转移，大大高于三阴性乳腺癌或雌激素受体阳性乳腺癌患者。而这两项研究的结果中，最令人瞩目的是在脑转移患者中获得的疗效。缓解率从33%到38%，临床获益率从44%到59%，取决于是否对脑部病灶进行局部治疗。

关于脑转移的治疗

对于脑转移病灶，通常的做法是立体定向放疗或全脑放疗。药物治疗方面据说有报告称 T-DM1 和帕妥珠单抗有效，但是是通过血脑屏障起效还是破坏血脑屏障起效还需进一步的研究。脑转移患者的后线标准治疗可能是拉帕替尼+卡培他滨。拉帕替尼虽然的确能很好的通过血脑屏障，但是缓解率方面还是不太理想。

关于抗 HER2 治疗

目前在抗 HER2 治疗方面我们已经取得了长足的进步。最重要的是曲妥珠单抗的应用，此外，帕妥珠单抗在2012年获批治疗转移性乳腺癌，其后不就又获批在新辅助治疗中应用；而 T-DM1 也在2013年获批。

在我看来，转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗中最大的挑战就是在这些药物之后缺乏治疗方案。目前对于 HER2 阳性转移性乳腺癌，通常包括化疗联用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，二线治疗可能包括 T-DM1，但是三线治疗方法实在是各种各样。由于 T-DM1 和帕妥珠单抗更多的用于新辅助治疗或辅助治疗，我认为转移性乳腺癌的方案可能还算是悬而未决。

现在肿瘤界最大的热点之一就是免疫治疗，然而乳腺癌领域大多数免疫治疗的数据都是来自于三阴性乳腺癌患者。关于 HER2 阳性患者接受免疫治疗的很多研究正在进行中，值得期待。其中也包括了免疫治疗在联用 T-DM1 或帕妥珠单抗方面的疗效，以及能否用于新辅助治疗或辅助治疗。

相关研究：

1. Ferrario C, Hamilton E, Aucoin N, et al. A phase 1b study of ONT 380, an oral HER2-specific inhibitor, combined with ado trastuzumab emtansine (T DM1), in HER2+ metastatic breast cancer (MBC). Presented at: 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-12, 2015; San Antonio, TX. Abstract P4-14-20.

2. Murthy RK K, Hamilton E, Borges VF F, et al. ONT-380 in the treatment of HER2+ breast cancer central nervous system (CNS) metastases (mets). Presented at: 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-12, 2015; San Antonio, TX; Abstract P4-14-19.

原文编译自：ONT-380/T-DM1 Combo Shows Promise in HER2+ Breast Cancer With CNS Mets. Onclive, March 28, 2016

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