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“精准，个性化，个体化，靶向（治疗）”——大多数肿瘤学家都非常熟悉这些词汇，经常交替使用来形容一种根据患者特征和患者肿瘤的分子和遗传特征而制定治疗计划的管理模式。近日美国总统奥巴马在美国国情咨文的演说中介绍了这一概念。 “今晚，我启动了一项新的精准医学项目，可使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病，并使我们获得能使自己和家庭更健康的个性化信息。”奥巴马说。

白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman将精准医学描述为“一种考虑人群基因，环境和生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴方法。”作为精准医学改善生活质量潜力的实例，Handelsman和奥巴马提到了Bill Elder病例----一名27岁的医学生，受益于为4％的拥有罕见的G551D突变囊性纤维化患者设定的新型靶向治疗。2,3

在其有关精准治疗的陈述中，Handelsman提到了癌症治疗“进入了一个新时代”。然而，几十年前，癌症治疗就越过了这个“新”时代的门槛。在20世纪80年代后期，不同机构的研究人员均发现了一种过表达HER2蛋白的侵袭性乳腺癌亚型。4 1998年，美国食品和药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，这是首个癌症分子靶向治疗。

尽管曲妥珠单抗取得了成功，但在之后的这十年中，当新型抗癌药物临床试验招募患者时，却很少考虑分子或遗传因素。如果评估研究药物的试验结果令人失望的话，公司将转战另一种药物。5

在一些临床试验中，如西妥昔单抗治疗大肠癌或伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病的试验中，一种-尚未发现的耐药突变率较低，这些遗传畸变对患者结果的影响没有拉低整体的结果，药商因而可以获得FDA的批准。只有当后来研究人员深入研究为什么一部分患者对某些治疗无应答。对于西妥昔单抗，问题是KRAS突变；伊马替尼则是T315I突变。如今，药商纷纷赞赏癌症基因谱测序的好处，开始研发以特异性生物标志物为靶向的药物，并限定使目标生物标志物阳性肿瘤的患者参与试验。这样做即使在不延长生存期的情况下，也可使靶向药物产生有意义的临床应答，FDA已据此批准几种肿瘤药物。6

美国国家癌症研究所（NCI）支持精准医学计划。去年9月，该机构推出了“例外应答计划”。这一计划旨在重新审视早期试验失败的新型候选药物，以确定患者是否对治疗产生例外的应答。7 NCI希望分析患者组织标本中的分子生物标记物，以解释意外的应答。

正在考虑纳入的试验是不足10％的患者产生完全缓解或部分缓解持续至少6个月的患者的试验。NCI目前已确定了100例符合分析的病例，且已经收到了其他各种癌症药物试验中例外患者的报告。据NCI称，该计划的灵感源于一项依维莫司试验的1例膀胱癌患者的意外应答。该患者实现了完全应答，并保持了2年。通过后续对该患者肿瘤以及产生部分应答的其他参与者肿瘤进行基因测序，识别了几种TSC1突变。TSC1可调节一种信号通路，而该通路是依维莫司的靶点。

肿瘤的另一种精准医学新方法是根据肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型，使患者进入到适合的药物试验。诺华公司最近推出了“Signature”，一项临床试验计划，这项试验根据预定义的遗传改变，对试验抗癌药物或经批准的研发新功效的抗癌药物与患者进行匹配，而不考虑患者是乳腺癌，肺癌还是其他肿瘤类型。诺华公司描述这项试验为“患者方案”试验，因为一旦识别出患者具有预选的分子标志物，就可以建立试验点。这些试验正在研究的治疗包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。8纪念Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）采取了类似的方法，名为“篮子试验。”拥有必要分子靶点的几种癌症类型的患者将参与同一试验。5,9

肿瘤学中继续推进个体化癌症治疗的举措无疑为在其他疾病领域的专家推进精准医学计划铺平了道路。虽然要治愈像囊性纤维化或肌营养不良这样的疾病背后的潜在的遗传畸变，可能还需要很多年。但精准治疗可使这些以及其他疾病变得更易于治疗，生存率更大。

参考文献

1. Handelsman J. Precision medicine: improving health and treating disease. http://www.whitehouse.gov/blog/2015/01/21/precision-medicine-improving-health-and-treating-disease. Published January 21, 2015. Accessed January 21, 2015.

2. Somander T. Meet William Elder, Jr., a guest of the first lady at the State of the union  . Published http://www.whitehouse.gov/blog/2015/01/19/meet-william-elder-jr-guest-first-lady-state-union  . January 19, 2015. Accessed January 21, 2015.

3. FDA approves Kalydeco to treat a rare form of cystic fibrosis [press release]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm289633.htm. Published January 31, 2012. Accessed January 21, 2015.

4. Herceptin (trastuzumab) timeline. http://www.gene.com/media/product-information/herceptin-development-timeline. Accessed January 21, 2015.

5. American Society of Clinical Oncology. Extraordinary responders drive concept of basket trial design. http://am.asco.org/extraordinary-responders-drive-concept-basket-trial-design. Published June 24, 2014. Accessed January 22, 2015.

6. Fauber J, Chu E. FDA approves cancer drugs without proof they’re extending lives. http://www.jsonline.com/watchdog/watchdogreports/fda-approves-cancer-drugs-without-proof-theyre-extending-lives-b99348000z1-280437692.html. Published October 26, 2014. Accessed January 22, 2015.

7. National Cancer Institute. Exceptional responders initiative: questions and answers. http://www.cancer.gov/newscenter/newsfromnci/2014/ExceptionalRespondersQandA. Published September 24, 2014. Accessed January 22, 2015.

8. Slosberg ED, Kang B, Beck JT, et al. The Signature program, a series of tissue-agnostic, mutation-specific signal finding trials. J Clin Oncol. 2014;32:5s(suppl;abstr TPS2646).

9. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2013 Annual report: traditional clinical trials versus basket trials. http://www.mskcc.org/annual-report/2013/traditional-clinical-trials-versus-basket-trials. Published February 2014. Accessed January 22, 2015.

医脉通编译自：Christin Melton, Precision Medicine Goes Mainstream，Onclive, January 22, 2015

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