现已证实，对于T790M+表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，CO-1686具有良好的耐受性和疗效。美国斯坦福大学胸部肿瘤中心Heather Wakelee博士在第4届欧洲肺癌会议（瑞士日内瓦，2014年3月26-29日）论文报告会上报告了本项发现。

因接近60%的患者存在T790M突变，应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗NSCLC的疗效受到限制。此外，皮疹和腹泻是wt-EGFR抑制剂导致的最显著问题。CO-1686是一种新型、口服、选择性、共价的TKI，靶向作用于EGFR突变和T790M的普通激活，使wt-EGFR闲置。

CO-1686的I期研究

Wakelee博士报告说，EGFR突变型晚期NSCLC患者I/II期研究的I期研究部分近期已经完成。研究从自由基形成开始，早期数据发表于2013年世界肺癌会议上。但较高级的CO-1686氢溴酸(HBr)盐片在2013年秋季才被正式采纳。所有的自由基受体仍在研究中，2013年秋季转为研究HBr。正在比较扩展队列每日服药两次、每次剂量500mg,750mg和1000mgHBr的疗效。本项研究设计的目的是为了帮助在美国可能获得加速批准。

既往用EGFR TKI治疗的EGFR突变型复发晚期NSCLC患者被招募到研究中。研究药物剂量之前患者必须在28日内进行肿瘤组织活检。集中进行EGFR基因分型。在持续21天的循环中给患者口服CO-1686。

I期研究患者的特征表明，接近75%出现进展性TKI耐药。既往TKI线的中位数是2。一共有62名患者入组，平均年龄59岁。女性患者占研究人数的77%，亚洲患者占16%。27%的患者ECOG体能评分为0分。

耐受性和有效性

CO-1686可良好耐受，不良反应包括典型的无症状高血糖症（3级，19%），能够用单一口服药物控制。导致高血糖症的机制目前还不清楚。其他毒性作用包括：恶心、腹泻、食欲减退、呕吐、疲劳和肌肉痛在大多数病例中是常见的。腹泻和皮疹的百分比提示野生型EGFR抑制剂和化合物均不能真实代表3代EGFR TKIs。观察到5%的患者QTC间期延长3级，大多数病例减量后消失。但是只有1例患者因为不良反应终止服药。

即使是对于T790M分期未知的患者（等待核心检查结果），分析发现疾病缓解率超过50%。

对于有效性，结果表明反应随着时间加深。HBr表现出连续的临床益处；HBr的数据正在收集，>80%的患者仍在服药。药物疗效明显：不同剂量水平治疗确诊的T790M+患者，总缓解率是64%。即使是对于目前T790M未知分期的患者，缓解率仍超过50%。T790M+患者的中位无进展生存期超过6个月。

T790M+患者中位无进展生存期超过6月 

Wakelee博士报告说，今年计划在II/III期注册试验中招募患者。TIGER1是在近期诊断为EGFR突变型NSCLC的患者中进行的一项II/III期研究，预先按照1:1随机分为CO-1686和厄洛替尼治疗组；主要终点是无进展生存期。TIGER2是II期研究，纳入初次并仅进行TKI治疗、活检确诊T790M+的NSCLC患者；主要终点是总缓解率。TIGER3是III期研究，T790M+ 和T790M-患者进行双重化疗或TKI治疗。预先随机分为CO-1686组和化疗组。TIGER4是II期研究，对象是血浆T790M+、和TIGER2试验中一样的患者。

Wakelee得出结论：CO-1686是一种治疗EGFR突变型NSCLC患者的新型、口服、选择性、共价抑制剂，它能够抑制关键激活和T790M耐药突变。它使野生型EGFR信号闲置，并有良好的耐受性。所有不同剂量水平均能看到良好反应和长久益处。

专家点评

Tony Mok博士讨论了研究结果，把CO1686比做第3代TKI抑制剂，兼具1代TKIs（吉非替尼和厄洛替尼）和2代TKIs（阿法替尼、达可替尼）的特征。他认为CO1686的缓解率是令人印象深刻的，强调应将T790M发展成为同行生物标记物。至于未解决的问题，他希望知道CO1686是否对T790M阴性肿瘤患者有效，如果有效，什么原因。他同样提出疑问，T790M EGFR TKI是否能作为只有敏感型EFGR突变患者的一线用药。

编译自：ELCC 2014 News: Phase I Study of CO-1686 in Patients with EGFR Mutated Recurrent, Advanced NSCLC.

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